瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）的分子药理学教授Ursula Quitterer领导的研究团队，经过近二十年的不懈努力，发现了一种新的阿尔茨海默病触发机制，并开发出一种能够阻断该过程的实验性化合物。这项突破性成果近日发表在《Cell Reports Medicine》上。
从脑组织样本到关键蛋白
研究始于约20年前，当时Quitterer教授从开罗艾因夏姆斯大学医院的一位同事处获得了脑组织样本。这些样本来自肿瘤手术患者，包括痴呆症患者和认知正常个体。这些样本启动了对一种名为GRK2的调节蛋白的深入研究。GRK2在全身多个器官中发挥重要作用，帮助细胞响应信号并适应压力，在心脏和大脑中尤其活跃，支持健康的神经细胞功能。
利用人类脑组织和阿尔茨海默病小鼠模型，ETH Zurich团队发现GRK2可能是痴呆症的主要贡献者。GRK2在细胞内存在两种形式：一种功能正常，另一种则通过细胞过程失活。研究人员发现，失活形式的GRK2在痴呆症患者大脑中大量积累，类似模式也在表现出阿尔茨海默病样症状的小鼠中被观察到。
失活GRK2的破坏性循环
进一步实验揭示，失活GRK2分子在神经细胞内聚集，形成团块并附着于线粒体——细胞的“能量工厂”。Quitterer教授解释道：“GRK2聚集体阻塞线粒体孔道，减少其能量供应，导致细胞内应激状态。”同时，失活GRK2似乎还增加β-淀粉样蛋白的产生，这种蛋白片段与阿尔茨海默病密切相关。由此形成一个破坏性循环：β-淀粉样蛋白对神经细胞施加额外压力，促使更多GRK2失活并聚集，从而加速疾病进程。
Compound 10：打破恶性循环
为中断这一循环，研究团队在细胞培养和小鼠中设计并测试了多种实验性化合物。其中，代号为“Compound 10”的化合物效果最为显著。该化合物能阻止GRK2分子形成有害聚集体，使线粒体更有效地工作。结果，β-淀粉样蛋白沉积减少，神经细胞保持更健康状态，细胞死亡速度减缓。值得注意的是，Compound 10的益处不仅限于大脑：在小鼠中，它还改善了心脏功能，并影响衰老相关变化，例如治疗组动物随着年龄增长长出更少的灰白毛发。
漫长的研究之路
研究团队已完成基础研究阶段，并为Compound 10申请了专利。Quitterer教授指出，研究耗时近20年的原因之一是阿尔茨海默病研究的固有特性：“因为阿尔茨海默病是一种与年龄相关的疾病，我们使用老年小鼠（通常1.5至2岁），每个实验都需要相当长的时间才能得出有意义的结论，然后才能开始下一阶段研究。这比癌症研究慢得多。”
新靶点与新希望
ETH Zurich和研究人员目前正在寻找有意将Compound 10推进至药物开发阶段的公司。Quitterer教授强调：“阿尔茨海默病是一种非常复杂的疾病。现有药物无法治愈，最多只能延缓病程数月。因此，我们识别出GRK2这一新靶点蛋白，以及通过GRK2发挥作用、机制不同于现有药物的活性成分，意义重大。”尽管该化合物在人体试验前仍需大量研究，但这一发现为新的治疗策略打开了大门。研究人员认为，将Compound 10与现有阿尔茨海默病药物联合使用，最终可能为患者带来更大益处，改善生活质量。