一项突破性的研究揭示，某些遗传性状的传递方式可能超越了传统的基因遗传规则，揭示了DNA序列之外令人惊讶的遗传新层面。这项发现挑战了长达一个多世纪以来作为遗传学基石的格雷戈尔·孟德尔遗传定律，表明遗传过程远比父母将DNA序列传递给子女更为复杂。
这项由联邦资助的小鼠研究发现，某些遗传性表观遗传标记（即不改变底层DNA编码但影响基因活性的化学修饰）能够以不遵循孟德尔经典规则的方式跨代传递。研究人员估计，他们所检查的表观遗传模式中，约有7%不符合传统的孟德尔预期。
该研究还揭示了此前未在哺乳动物中记录的罕见遗传形式，包括一种自然发生的“旁突变”（paramutation）现象，这种现象此前仅在植物和果蝇中观察到。
约翰霍普金斯大学医学院、怀 Whiting 工程学院和布隆伯格公共卫生学院的布隆伯格杰出教授安德鲁·费恩伯格（Andrew Feinberg）博士表示：“非孟德尔模式的表观遗传继承，可能比基因组序列本身的改变更快地获得多样化或新的性状，尤其是在应对环境压力时。”费恩伯格博士与德克萨斯农工大学的同事共同领导了这项研究。
这项研究成果发表在著名期刊《自然·遗传学》（Nature Genetics）上，并得到了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）和美国国家科学基金会（National Science Foundation）的资助。
孟德尔定律描述了不同版本的基因（即等位基因）如何遗传，解释了显性与隐性性状如何从一代传给下一代。在哺乳动物中，后代从每个亲本那里继承一个等位基因，通常由显性等位基因决定表达的性状。
科学家们早已知道，一些遗传效应不符合这些规则。例如基因组印记（genomic imprinting），其中化学标记可以根据基因来自母亲还是父亲来使其沉默。在这种情况下，基因活性由亲本来源控制，而非等位基因是显性还是隐性。
这项新研究在另外五个基因中识别了基因组印记。更重要的是，它表明非孟德尔表观遗传可能比先前认为的更为普遍。研究人员还观察到子代中出现了亲代未检测到的遗传性表观遗传模式，这一出乎意料的结果挑战了关于遗传的传统假设。
研究团队重点关注了DNA甲基化，这是一种常见的表观遗传修饰，其中含有碳和氢原子的化学基团附着在基因的启动子区域。这些启动子区域有助于控制基因的开启或关闭。
为了探究甲基化如何遗传，科学家们分析了三代小鼠（4至6月龄）的组织样本。研究包括第一代的26只小鼠、第二代的34只后代和第三代的19只小鼠。
研究人员检查了小鼠基因组的大部分区域，并追踪了基因变异和12种已知的涉及DNA甲基化的遗传模式。
费恩伯格博士与共同通讯作者、德克萨斯农工大学的摄政教授大卫·斯雷德吉尔（David Threadgill）博士以及约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院的生物统计学教授卡斯珀·汉森（Kasper Hansen）博士进行了合作。他们与约翰霍普金斯大学研究生亚当·戴维多维奇（Adam Davidovich）共同开发了新的实验室和计算方法，使其能够同时分析基因组和甲基化数据。
在整个研究中，研究人员共识别出522个案例，约占表观遗传模式的7%，其中非性染色体上的甲基化以不符合孟德尔定律的方式遗传。
其中有54个罕见或“新兴”的遗传事件，这些模式出现在子代中，而亲代均未显示出相同的甲基化模式。例如，当两只在特定等位基因上缺乏甲基化的小鼠进行繁殖时，研究人员有时会观察到其后代在两个等位基因上都带有甲基化。
“甲基化似乎凭空出现，”费恩伯格博士说。
研究团队还在一种名为Capn11的哺乳动物基因中识别出一种自然发生的旁突变现象，该基因通过钙依赖性调节在正常的精子发育中发挥作用。影响人类版本该基因的突变与不孕症和精子异常有关。
旁突变发生时，与一个等位基因相关的甲基化会触发另一个等位基因的甲基化。研究人员在一个包含已知对环境影响敏感的重复遗传元件的区域发现了这种效应。
费恩伯格博士解释说：“这几乎就像甲基化被转移到了另一个等位基因上。”
此前的研究已将表观遗传变化与包括压力、创伤和饮食在内的环境因素联系起来。
这些发现表明，科学家可能需要同时考虑遗传和表观遗传信息，才能充分理解性状、疾病和健康结果的遗传方式。
汉森博士表示：“这项工作可能会说服科学家们更频繁地整合基因组学和表观基因组学，以便全面理解产生疾病和健康状态的性状是如何遗传的。”
为了开展这项研究，研究人员依赖于长读长DNA测序技术，该技术能够分析长度从约10,000个碱基对到超过一百万个碱基对的DNA片段。尽管比短读长测序更耗时，但该技术更适合识别等位基因之间的差异，并检测远离基因主体区域的甲基化位点。
研究人员计划将他们的工作扩展到人类基因组数据。未来的研究可以帮助科学家更好地理解受疾病影响家庭中的异常遗传模式，并为饮食等环境因素如何影响跨代遗传提供新的见解。