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名古屋大学研究团队揭示食欲素神经元驱动和调节目标导向行为的关键机制

我们为何能够持续努力以实现目标，即使任务变得愈发艰难？日本名古屋大学的研究人员近期揭示了这一行为背后的深层大脑机制，指出食欲素（orexin）神经元在驱动和调节动机行为中扮演着至关重要的角色。这项重要发现已发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, PNAS）上。

动机缺陷，包括动机丧失，是抑郁症、成瘾和注意缺陷多动障碍（ADHD）等精神疾病的常见症状，但其背后的脑机制仍不甚明了。名古屋大学医学研究生院的副教授Hiroyuki Mizoguchi和名誉教授Kiyofumi Yamada领导的研究团队，将焦点锁定在食欲素神经元上。这些神经元已知调控睡眠、食欲和能量消耗等基本生理功能。尽管近期研究提示食欲素神经元可能影响动机，但其确切作用一直未被完全阐明。

为了深入探究食欲素神经元如何影响获取食物奖励的动机，研究团队选择大鼠作为实验模型。相较于小鼠，大鼠在学习能力和行为复杂性方面表现更优，更适合进行复杂的行为实验。然而，在大鼠中精确靶向特定神经元存在技术挑战，限制了该领域的研究进展。为克服这一难题，研究团队成功开发出基因改造的“食欲素-Cre”大鼠模型，实现了对产生食欲素的神经元进行精确靶向和操控，为后续实验奠定了基础。

研究人员首先利用化学遗传学方法激活大鼠的食欲素神经元，并让它们执行渐进比率任务（progressive ratio test）。在该任务中，每次获得食物奖励所需的触碰次数会逐渐增加，大鼠放弃工作的“断点”（breakpoint）被用作衡量动机强度的指标。结果显示，食欲素神经元被激活的大鼠表现出更高的断点，意味着它们为了奖励付出了更大的努力。相反，在食欲素神经元被选择性退化的大鼠模型中，断点显著降低，表明动机减弱。

随后，研究团队利用纤维光度法实时记录了大鼠在预期和接收奖励时食欲素神经元的活动。数据显示，在奖励预期阶段，神经元活动增强；一旦奖励被接收，活动则会下降。值得注意的是，如果预期的奖励未能出现，食欲素神经元的活动会持续升高。更重要的是，任务所需的努力程度越大，食欲素神经元的活动就越强。研究人员认为，这种模式可能反映了大脑如何将奖励预期与为追求奖励所需付出的努力联系起来。

为了从因果关系上验证这一发现，研究人员进一步运用光遗传学技术，在奖励预期时刻精确控制食欲素神经元的活动。当使用抑制性蛋白抑制食欲素神经元活动时，大鼠的动机行为明显下降——它们完成基于努力的任务所需时间更长，断点也随之降低。然而，当研究团队尝试使用兴奋性蛋白将食欲素神经元活动提升至自然水平之上时，尽管刺激确实可靠地激活了神经元，但并未观察到动机行为的进一步增强。

换言之，抑制食欲素神经元会损害动机，但人为地将其活性提高到自然水平以上却无法增强动机。研究人员指出，这种不对称性表明食欲素神经元是维持动机行为的必要条件，但仅仅提高其活性可能不足以增强动机。未来的研究需要进一步探明是什么因素决定了这种效应，例如食欲素神经元活动的持续时间或模式。

Mizoguchi副教授总结道：“我们的研究表明，食欲素神经元活动会根据预期奖励和所需努力发生显著变化，这揭示了一种将预期转化为持续行动的潜在机制。”

未来的研究将进一步探索与食欲素神经元连接的输入和输出回路。对食欲素功能的更深入理解，有望为解决包括动机丧失或难以维持目标导向行为在内的动机缺陷问题，提供新的治疗途径。