焦虑症是全球最常见的精神障碍之一，其神经机制极为复杂，涉及大脑多个区域的协同作用。长期以来，研究焦点多集中在前额叶皮层、杏仁核和海马等高级脑区。然而，一项发表于《神经元》（Neuron）的最新研究将目光投向了进化上更为古老的脑干区域，揭示了延髓头端腹外侧区（RVLM）中一类特定神经元在焦虑样行为中的关键作用。
该研究由内布拉斯加大学助理教授Carlos Fernández-Peña与St. Jude儿童研究医院的Lindsay Schwarz团队合作完成。RVLM区域包含C1和A1两类产生儿茶酚胺的神经元，它们在解剖上紧密交织。此前研究已知这些神经元可能参与应激反应，但受限于技术手段，无法在清醒动物中单独研究C1神经元的功能。Fernández-Peña指出，当小鼠处于应激状态时，只有C1神经元被激活，这提示它们可能是焦虑调控的特异性靶点。
为实现精准靶向，研究团队采用了两种先进的基因重组工具——INTRSECT和ConVERGD。其中ConVERGD由Schwarz共同开发，这是一种基于双重重组酶的交叉遗传学技术，能够实现高度特异的细胞类型标记。通过精巧的遗传逻辑设计，团队成功培育出可选择性地在C1神经元中表达光敏感蛋白的转基因小鼠，而完全不影响邻近的A1神经元。华盛顿大学圣路易斯分校的Alexxai Kravitz教授评价称，这种靶向特异性“在技术上非常令人印象深刻”，依赖于“看似简单实则极具挑战性”的工具。
在行为学实验中，研究人员首先采用了“逼近恐惧测试”（looming fear test），即在小鼠上方投射逐渐扩大的阴影以模拟捕食者接近。结果显示，光遗传学沉默C1神经元的小鼠，其冻结行为（一种典型的恐惧/焦虑反应）显著少于对照组小鼠，表明C1神经元的活性对于焦虑样行为的表达是必要的。
进一步的研究揭示了C1神经元发挥作用的神经通路。虽然C1神经元投射至多个脑区，但研究提示其至导水管周围灰质（PAG）的投射是处理生理变化信息和调节情绪反应的关键。特别是，光遗传学刺激C1神经元至腹外侧PAG（vlPAG）的投射，会使小鼠在旷场等行为测试中更倾向于贴壁活动、减少探索行为。值得注意的是，这种焦虑样状态具有持续性——即使在刺激停止一周后的随访测试中，这些小鼠仍然蜷缩在角落，表明该通路的激活可能引发了较为持久的行为改变。
蒙特利尔大学的Ciaran Murphy-Royal副教授此前曾证明杏仁核星形胶质细胞编码小鼠的焦虑样状态。他认为，这项脑干研究与他的发现并不冲突，C1神经元和星形胶质细胞可能是更大环路中的不同组成部分。这项研究为他提供了在脑干中寻找可能参与焦虑的星形胶质细胞的新方向。“在脑干中做星形胶质细胞研究的人很少，这确实非常困难。”Murphy-Royal表示，该研究开发的交叉遗传学工具是“关键特征”，使得C1神经元的精准靶向成为可能，而缺乏此类工具正是研究孤立星形胶质细胞群体的主要障碍之一。
伦敦大学学院的Oliver Robinson教授（未参与该研究）对此表示惊讶：“焦虑通常被认为是涉及全脑多个区域的复杂交互作用，很难想象仅针对单一细胞类型就能产生如此显著的行为效应。”但他同时指出，这恰恰说明了焦虑环路的复杂性——它远比我们之前认识到的更为分散和精细。
Schwarz总结道：“整个项目如果没有这种持续的努力来开发更好的神经元靶向工具，是不可能完成的。”她建议研究人员不要因缺乏工具而让项目止步不前，并强调未来需要开发更多交叉遗传学工具，以单独靶向A1神经元——它们可能同样在庞大的焦虑环路中发挥作用。该研究不仅为焦虑的神经生物学机制增添了新的维度，也为开发针对脑干特定神经元群的焦虑症新型干预策略提供了潜在的靶点。