脑海绵状血管瘤（Cerebral Cavernous Malformation, CCM）是一种严重的脑血管疾病，其特征是中枢神经系统内出现由扩张的毛细血管组成的脆弱、桑葚状集群。由于这些畸形血管的管壁缺乏适当的结构完整性和内皮紧密连接，它们极易发生长期的微量渗漏和灾难性的颅内出血，常常导致患者出现神经功能缺损、癫痫发作以及出血性中风。
长期以来，医学界针对CCM尚无获批的药物疗法。目前唯一的临床干预手段是神经外科手术切除，但这种侵入性治疗伴随着巨大的手术风险，且对于多发性、深部或脑干病变的患者往往无法实施。近期，由乌普萨拉大学（Uppsala University）和SciLifeLab研究人员领衔的一项合作研究揭示了一种极具潜力的非侵入性治疗候选药物。
在发表的临床前研究中，该研究团队发现，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗儿童脑肿瘤的靶向BRAF抑制剂达拉非尼（dabrafenib），能够有效遏制海绵状血管瘤的进展，稳定易渗漏的血管，并缩小预先存在的血管畸形。为了寻找能够逆转CCM病理特征的治疗分子，研究人员对培养的小鼠CCM血管内皮细胞进行了无偏倚的筛选，评估了超过5,000种生物活性化合物。
这项高通量筛选的主要目的是寻找能够将混乱、不稳定的内皮细胞表型恢复至健康状态的候选药物。最终，最具前景的先导化合物便是达拉非尼。“我们在培养的小鼠CCM血管细胞上测试了5,000多种生物活性分子，以寻找能够使其致病表型正常化的化合物。随后在培养的人类脑血管细胞和CCM动物模型中对顶级候选药物进行了研究，”第一兼共同通讯作者Maximiliano Arce解释道，“最具前景的结果来自达拉非尼，这是一种BRAF抑制剂，它在体外能有效逆转病理表型，并在体内遏制了海绵状血管瘤的进展。值得注意的是，达拉非尼靶向了促进CCM发生和发展的两条病理信号通路。”
在人类脑微血管细胞中进行初步的细胞验证后，研究团队在CCM的遗传小鼠模型中评估了达拉非尼的疗效。体内实验结果显示，该药物在多个参数上展现出显著的治疗效益：病变消退：口服达拉非尼可使脑海绵状血管瘤的总数量和物理体积均显著减少；渗漏抑制：该药物稳定了脆弱的内皮细胞内衬，遏制了导致临床神经功能恶化的血管通透性和微出血；视网膜救援：达拉非尼还解决了许多CCM患者观察到的次要临床表现——视网膜异常血管重塑。
由于将一种全新化合物通过临床前设计和I期安全性试验通常需要十多年时间，药物重定向（Drug Repurposing）为长期生活在脑出血持续威胁下的患者提供了一条关键的捷径。达拉非尼已广泛应用于小儿肿瘤学中，用于控制BRAF突变的低级别胶质瘤，这意味着其药代动力学行为、剂量耐受性和人类安全性特征已有充分记录。
资深作者Peetra Magnusson表示：“由于达拉非尼已经获得FDA和EMA的批准，并具有确立的安全性特征，它代表了一个强有力的候选药物，可用于快速临床转化，以遏制脑海绵状血管瘤的生长和进展。”该研究财团与SciLifeLab生物图像信息学单位紧密合作以量化血管结构，目前正为临床试验奠定基础，旨在评估达拉非尼对人类家族性和散发性CCM患者的疗效，力求用精准靶向药物治疗取代神经外科手术。