想象一盒蛋糕预拌粉，再看看盘子里松软、飘香的蛋糕。蛋糕的一切在某种意义上都“已经在盒子里了”，但在盒子的任何地方你都找不到蛋糕的碎屑或香气。这些特质只有在你加水、打开烤箱并等待之后才会显现。渐渐地，蛋白质展开并缠结，淀粉溶解并形成凝胶，气泡膨胀，美拉德反应开始。这些过程没有一个印在盒子上，但它们的展开将一组更简单的成分转化为蛋糕丰富的宏观结构。
我逐渐认为，这是思考发育中的大脑的正确方式。基因指定了成分和一个简短的方向清单，概述了要组合哪些东西、组合的数量以及时间。它们没有详细规定次级视觉皮层与其邻居之间的边界、每对神经元之间的连线，也没有规定每个个体大脑中皮层薄片的精确大小。相反，这些数量是通过更简单过程的展开而出现的，这些过程可以引导复杂结构的自组织。
这是一个古老的观点。在上个世纪中叶，阿兰·图灵（Alan Turing）和约翰·冯·诺依曼（John von Neumann）表明，反复应用的简单局部规则可以从简单成分中生成丰富的结构。然后，在20世纪80年代，基因革命到来，带来了胚胎学家长期寻找的具体信息、分子生物学的强大工具包，以及基因和基因组指定功能的强烈直觉。天平猛烈地倒向了基因指令这一侧。
我认为天平需要摆回来——不是要取代遗传学，而是要限制基因的作用，并在基因规范与丰富结构之间架起一座桥梁。在这种修正后的观点中，基因设定规则并转动旋钮，而自组织则完成了其余的大部分工作。
两个经典的观点体现了将基因视为蓝图的概念：神经科学家罗杰·斯佩里（Roger Sperry）的化学亲和假说（chemoaffinity hypothesis），其中轴突通过匹配其分子标签来寻找目标；以及发育生物学家刘易斯·沃尔珀特（Lewis Wolpert）的“法国国旗”模型（“French flag” model），其中分子梯度指定了组织中的位置，在特定的浓度阈值激活下游基因，以决定那里形成什么结构。果蝇胚胎是教科书式的例子：一种名为bicoid的蛋白质梯度开启了间隙基因，进而激活了配对规则基因的条纹，从而形成体节。在这个图景中，基因组非常接近于一个蓝图。
另一个极端是图灵斑图形成（Turing pattern formation）。两个相互作用的化学物质，一种在局部激活自身，另一种在更大范围内抑制，自发地打破了均质组织的对称性并产生条纹或斑点。这个过程不涉及每个斑点在哪里形成或条纹边界在哪里的遗传指令；该图案是自组织的。然而，基因组可以作为食谱，指定混合哪些分子以及以什么浓度混合。
指（趾）的形成支持了图灵机制在身体形态发育中的作用。詹姆斯·迪尔佩（James Sharpe）的研究小组表明，指（趾）形成作为肢芽中 Wnt、BMP 和 SOX9 信号传导的图灵斑图。改变 Wnt 或 BMP 信号会改变图案的波长，使得胚胎长出更多或更少的指（趾）。这个过程不涉及类似法国国旗的不同基因表达来指定指边界，而是 Wnt 和 BMP 作为简单的拨号盘，改变自组织图案的周期。
每个过程都涉及权衡：化学亲和力和法国国旗模型随体积分数放大，但它们对噪声敏感，需要更多的基因。图灵斑图很稳健且只需要几个基因，但它们只指定单一尺度。因此，有趣的问题不是大脑使用哪种机制，而是它在何处以及在发育的哪个阶段使用哪种机制。
事实上，即使在果蝇中，蓝图也有些模糊，并且可能会得到自组织的辅助。托马斯·格雷戈尔（Thomas Gregor）及其同事报告说，多个间隙基因通过侧向相互作用比没有相互作用的单一梯度更好地指定了细胞的位置。因此，我们所知的最具遗传指令性的系统仍然依赖于网络动力学。
物理力也有助于自组织：鲍里斯·施赖曼（Boris Shraiman）、肯尼斯·欧文（Kenneth Irvine）等人已经证明，细胞会感知组织边界处的机械拉伸和压缩，并且这些力会影响生长和细胞命运。皮层类器官（Cortical organoids）生动地说明了自组织：将人类干细胞放入含有少量生长因子的培养皿中，就会组织成层状、类似皮层的组织，细胞类型大致按正确的顺序出现。
我重返神经发育领域（此前曾与理查德·哈恩洛瑟（Richard Hahnloser）和沃尔特·森恩（Walter Senn）一起进行过鸣禽声学序列发育的早期研究）是通过网格细胞实现的。
内嗅皮层中的网格细胞存在于少量的离散功能模块中，每个模块都有自己的空间尺度。然而，该系统的模型提出了一个谜题：模块是离散的，但潜在的细胞属性（如离子通道密度）似乎沿背腹轴平滑变化。平滑梯度如何产生剧烈的跃迁？米凯尔·科纳（Mikail Khona）、萨塔克·钱德拉（Sarthak Chandra）和我发现，两个局部相互作用（一个平滑分级，一个固定宽度）足以驱动具有突变边界的模块的出现。通过我们称之为“峰值选择”（peak selection）的机制，我们证明了模块的数量不取决于网络的大小，模块的大小会自动随大脑大小缩放，而不会由相互作用的空间尺度固定，这与图灵斑图的结果不同。这个简单的模型可以通过未来的连接组学工作来测试，该工作在突触水平上绘制内嗅皮层架构。理论上，相同的机制可以解释其他类型模块从平滑梯度中的出现。
类似的教训在更高一层同样适用：为了测试视觉系统发育的潜在机制，我们与塔利娅·孔克尔（Talia Konkle）合作开发了一个模型，在该模型中，神经元根据其活动长出突触，每个神经元的突触在仅由自发波驱动的皮层薄片中争夺有限的构建预算。这个简单的过程产生了离散的视觉区域、处理层次结构和视网膜拓扑图，正如在猕猴和人脑中所看到的那样。该模型预测在较高区域边界处没有基因表达的步骤或开关，只有平滑的梯度。研究人员现在可以使用空间转录组学来观察这些特性是否存在于生物系统中。
借鉴这些例子，少数生长规则和旋钮将基因调控网络与回路和行为连接起来。如果准确的话，这对我们理解和控制神经发育是个好消息，因为基因可以潜在地与提供可解释控制的简单旋钮相关联。例如，改变皮层区域的相对大小或数量不应该需要重写详细的布线图，而只需转动一个旋钮。
这也是为什么大脑具有可演化性的原因。选择无法对复杂的蓝图进行有效作用，因为做出有意义的改变需要大量专门编排的编辑。但它可以轻松作用于食谱，其中对拨号盘的小改变会产生连贯的、整个生物体的变异。可演化系统是可控系统。
我的同事 P·罗宾·海辛格（P. Robin Hiesinger）指出，即使是蛋糕类比也可能对基因过于赞誉；典型的食谱指定了成分以及步骤的顺序和持续时间，但在发育中，这些本身可以是突现的，正如引导果蝇眼睛神经元进入大脑的分选板的组装中所看到的那样。（有关更多信息，请参见海辛格的配套文章：“当自组织是大脑发育中的机制时？”）
这给该领域留下了什么？我们现在知道，自组织工具包中的过程远比图灵斑图多。我们需要像对待学习一样认真对待发育的理论家，并询问还有什么最小规则可以产生给定的结构。我们需要愿意思考、寻找和测量假设旋钮（如梯度斜率和相互作用宽度）的实验主义者。我们需要转录组学和连接组学分析师，他们检查自组织预测——平滑梯度与蓝图预测的步骤和开关。最重要的是，正如海辛格在他的配套文章中所争论的那样，我们需要分子和计算神经科学家花更多的时间在彼此的厨房里。
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