中佛罗里达大学（UCF）的科学家们最新发现，与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）相关的基因突变可以直接干扰控制肌肉运动的神经，甚至在完全没有大脑或脊髓参与的情况下也会发生。这一突破性研究成果有助于解释，为什么有些阿尔茨海默病患者在出现明显的记忆力问题之前很久，就已经开始经历步行、平衡或协调能力的变化。
该项发现引发了一种全新的可能性：运动困难可能为该疾病提供更早的预警信号，而那些仅仅聚焦于大脑的治疗方法可能会忽视身体其他部位的重要病变。这项研究由UCF纳米科学技术中心教授詹姆斯·希克曼（James Hickman）和研究教授郭秀芳（Xiufang "Nadine" Guo）领导，并与医疗技术公司Hesperos的科学家合作完成。研究由美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家老龄化研究所资助，相关成果已发表在《Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association》上。
为什么阿尔茨海默病症状可能早于记忆丧失出现？
阿尔茨海默病通常与进行性记忆丧失、意识模糊以及认知能力下降相关联。然而，临床医生也观察到，一些患者在明显的认知困难显现数年前，就已经出现了身体症状，包括平衡、协调和步态（步行方式）的改变。这些观察引发了一个核心科学问题：这些运动障碍究竟只是大脑损伤的继发结果，还是阿尔茨海默病能够直接干扰身体其他部位的神经？
为了探究这一问题，UCF团队聚焦于家族性阿尔茨海默病——这是一种罕见的遗传性疾病，通常比常见类型的发病年龄更早（在40至65岁之间）。他们的实验表明，携带家族性阿尔茨海默病相关突变的运动神经元，即使在实验系统中完全没有大脑和脊髓的情况下，也能够破坏负责控制肌肉的神经连接。
运动神经元是专门的神经细胞，负责向肌肉传递信号，指挥它们何时收缩并产生运动。这一新发现表明，阿尔茨海默病突变可以直接干扰这一过程，而不仅仅是通过对大脑的损害来影响运动功能。“这是首次证明外周神经系统的缺陷可以直接由这些突变引起，”希克曼表示，“这意味着靶向大脑的药物可能无法修复身体其余部分的病变。”外周神经系统包括大脑和脊髓之外的神经，它们在中枢神经系统和身体其他部位之间传递信号，帮助控制运动、感觉及其他基本功能。郭秀芳指出，保护运动能力还能带来身体健康以外的好处。规律的体育活动与更好的认知健康相关，因此保护运动功能也可能有助于支持大脑健康。
微型人类细胞系统如何揭示这一发现？
为了考察阿尔茨海默病突变与肌肉运动之间的关系，科学家们使用了一种被称为“人体芯片”（human-on-a-chip）技术的创新实验室平台。由希克曼共同创立的Hesperos公司开发并制造的这些微型系统，能够在受控条件下将不同类型的人类细胞汇集在一起，使研究人员能够重现特定的生物学功能并观察疾病如何对其造成干扰。
与检查分离细胞的传统实验室实验不同，这些系统能够重现不同组织之间的重要相互作用。它们还为动物模型提供了一种替代方案，因为动物模型并不总能准确反映人类疾病的行为。在这项研究中，研究团队构建了神经肌肉接头（neuromuscular junction）的微型模型——这是运动神经元与肌肉细胞进行通讯的连接点。
该模型在设计上有意去除了大脑和脊髓。这是实验至关重要的一部分，因为它允许研究人员在独立于中枢神经系统的情况下，探究阿尔茨海默病相关的改变是否会导致运动问题。科学家将健康的肌肉细胞与源自携带家族性阿尔茨海默病基因突变的干细胞的运动神经元结合起来，随后检查了这些发生变异的神经细胞与健康肌肉组织之间的通讯效率。
结果显示，与阿尔茨海默病相关的突变会干扰正常的神经到肌肉功能。这表明，至少部分与该疾病相关的运动困难可能直接产生于外周神经系统，而不是完全由大脑变性引起。
受损的神经连接为何会影响步行与平衡？
每一个自主运动都依赖于神经系统与肌肉之间的成功通讯。在神经肌肉接头处，沿运动神经元传导的电信号会触发化学通讯，从而导致肌肉收缩。这一过程使得步行、保持姿势、举起物体以及执行精确运动等日常活动成为可能。当这种连接受损时，肌肉对神经信号的反应就会减弱。根据问题的严重程度和位置，这会导致无力、协调性降低以及难以维持体力活动。
为了评估这些影响，研究团队测量了神经信号产生肌肉收缩的一致性，以及肌肉在发生疲劳前能够持续收缩多长时间。这些测量直接评估了神经和肌肉细胞协同工作的效能，类似于医生在检查运动障碍患者时使用的功能测试。“如果运动回路不工作，你就无法移动，”希克曼说，“当医生敲击你的膝盖来检查反射时，他们测试的就是这个确切的连接。”
通过在一个不含大脑或脊髓的系统中展示受损的神经-肌肉通讯，该研究提供了强有力的证据，证明与家族性阿尔茨海默病相关的突变会产生超出中枢神经系统的影响。不过，这些实验尚未确立这些变化是否必然在患者记忆丧失之前发生。未来还需要进一步的研究，以确定这些实验室发现能在多大程度上反映人类阿尔茨海默病的进展，特别是对于更常见的散发性疾病患者而言。
这一发现能否实现阿尔茨海默病的早期检测？
这些发现为阿尔茨海默病研究指明了一个潜在的重要新方向：在调查该疾病时，应超越记忆和其他认知症状。如果未来的研究证实，某些患者的运动功能变化在早期即可被检测到，那么针对步行、协调或神经到肌肉活动的测试最终可能会在更明显的神经系统症状发展之前，帮助识别与疾病相关的病变。
研究结果也对治疗提出了质疑。许多阿尔茨海默病疗法旨在解决大脑中发生的过程，但靶向中枢神经系统的药物未必能纠正影响外周神经和肌肉的异常。理解这些独立的影响，有助于研究人员探索在保护认知健康的同时维护身体功能的疗法。
人体芯片技术有望变革疾病研究
除了对阿尔茨海默病的意义外，研究人员还看到了利用人体芯片系统研究其他疾病和评估潜在疗法的巨大潜力。由于这些平台包含人类细胞并能重现可测量的生物学活动，它们可以帮助科学家以比某些传统实验模型更接近人类生理学的方式观察疾病相关变化。
这种方法在药物开发中可能特别有用，因为研究人员不仅需要了解潜在疗法如何影响单个细胞，还需要了解它如何影响不同组织之间的相互作用。此类系统还可以揭示在动物实验中难以检测到的生物学效应，从而潜在地帮助研究人员在开发早期识别有前途的疗法并认识其局限性。
对于希克曼而言，这一进展代表了他三十年来致力于通过更逼真的实验室模型理解疾病工作的集大成者。“这些系统使我们能够以更接近人体实际发生情况的方式研究疾病，这正是我们开发更好疗法所需要的，”他总结道。