心血管疾病依然是全球人类健康的头号威胁。据世界卫生组织（WHO）统计，全球每年约有 1790 万人死于心血管疾病，其中超过 80% 的死亡由心肌梗死（心梗）与卒中导致。冠心病的发病机制源于含有胆固醇的脂肪物质在向心脏供血的冠状动脉壁内不断沉积，进而形成粥样硬化斑块；一旦斑块破裂形成血栓阻断血流，便会诱发急性心肌梗死。
在目前的临床共识中，降低俗称“坏胆固醇”的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是预防和延缓冠心病进展的基石。然而临床实践中普遍存在一个棘手问题：即使患者通过降脂疗法将 LDL-C 严格控制在推荐范围，仍然可能发生严重的心血管事件。这种被称为心血管残留风险（Residual Cardiovascular Risk）的现象，提示循环血液中其他携带脂质的颗粒同样发挥着至关重要的致病作用，但其背后的深层生物学机制此前一直缺乏系统阐释。
为了解开这一谜题，瑞典查尔姆斯理工大学（Chalmers University of Technology）与哥德堡大学等国际研究团队展开合作，借助前沿的高通量血浆蛋白质组学（Plasma Proteomics）技术，系统评估了含有载脂蛋白 B（apoB）的三类主要致动脉粥样硬化颗粒——低密度脂蛋白（LDL）、富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）以及脂蛋白(a) [Lp(a)] 对机体血管微环境及循环分子的深层影响。该研究成果近日发表在心血管领域权威期刊《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）上。
传统脂质检测通常仅测定各类颗粒所携带的胆固醇总量，而无法反映微观层面的致病通路差异。蛋白质组学则能够在大规模水平上对血液中的成千上万种功能蛋白进行定量分析，实时捕捉机体在不同脂蛋白浸润下产生的生物学反应。研究团队系统分析了血液样本中近 3000 种功能蛋白的丰度变化，并结合患者的基因组数据与长期随访健康记录，建立了脂蛋白颗粒与特异性蛋白表达特征之间的分子网络关联。
研究结果揭示了三类脂蛋白之间截然不同的致病模式。分析显示，LDL 颗粒所关联的血浆蛋白特征高度局限于血管壁的脂质聚集通路，印证了其主要是通过单纯沉积胆固醇促进物理斑块形成的机制。然而，TRL（主要包括极低密度脂蛋白 VLDL 及其代谢残粒）和 Lp(a) 却呈现出截然不同且高度重叠的血浆蛋白质组特征谱。
具体而言，与 TRL 和 Lp(a) 升高显著相关的重叠蛋白质主要参与招募免疫细胞、激活血管内皮炎症级联反应，以及驱动血管壁细胞外基质的结构重塑。研究第一作者、查尔姆斯理工大学博士后 Jakub Morze 指出：“TRL 与 Lp(a) 之间生物学效应的重叠是本项研究最具启发性的发现之一。这表明这两种具有高度致病危险性的颗粒不仅仅是在动脉壁简单‘卸下’胆固醇，更在通过共同的促炎与血管壁损伤通路加速病程进展。”这也从分子层面合理解释了为何单颗粒致病风险评估中，TRL 和 Lp(a) 表现出甚至高于单纯 LDL 颗粒的危险度。
这一发现为解释“坏胆固醇达标后仍发心梗”提供了明确的分子病理学证据：传统的降 LDL 治疗未能完全阻断由 TRL 与 Lp(a) 主导的慢性血管炎症和组织损伤途径。
论文通讯作者、查尔姆斯理工大学精准医学与诊断学助理教授 Clemens Wittenbecher 强调：“降低 LDL 胆固醇依然是心血管疾病一级和二级预防的核心基石，但我们的研究指明了独立于 LDL 之外驱动残留风险的关键生物学过程。接下来的工作重点在于验证针对这些炎症与血管病理通路的靶向检测与干预手段，是否能够在现有降脂治疗基础上进一步提升患者保护效果。”该成果不仅深化了学界对致动脉粥样硬化颗粒异质性的认知，更为未来开发针对 TRL 与 Lp(a) 的特异性抗炎靶向疗法指明了方向。