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Fas（CD95）受体被称为“死亡受体”，位于细胞膜上，激活后可启动外源性凋亡通路。 加州大学戴维斯分校综合癌症中心Jogender Tushir-Singh团队在 Cell Death & Differentiation 发表的研究，鉴定出Fas受体上一个关键表位（epitope）——即抗体可结合的特定蛋白区域，该表位对于激动性抗体诱导的细胞毒性信号及CAR-T细胞的旁观者杀伤效应至关重要。研究发现，肿瘤中该表位的突变与CAR-T治疗耐药相关。该表位的鉴定为开发Fas激动性抗体（直接诱导肿瘤细胞凋亡）以及预测CAR-T疗效提供了新靶点，尤其有望突破实体瘤（如卵巢癌、三阴性乳腺癌、肺癌、胰腺癌）中CAR-T细胞浸润困难的瓶颈。

Fas（CD95）死亡受体概述

• 结构：I型跨膜蛋白，属肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族；

• 功能：与其配体FasL结合后，通过FADD（Fas相关死亡结构域）激活caspase-8，启动外源性凋亡；

• 表达：广泛存在于多种细胞，包括免疫细胞与肿瘤细胞；

• 临床意义：既往尝试靶向Fas的激动剂因毒性或疗效不佳未进入临床。

CAR-T细胞在实体瘤中的困境

• CAR-T在血液肿瘤中成功，但对实体瘤效果差；

• 实体瘤微环境（TME）具有“免疫抑制”特性，T细胞难以浸润（“冷肿瘤”）；

• 即使浸润，肿瘤异质性（不同细胞表达不同抗原）可导致抗原逃逸。

核心发现：关键表位与旁观者效应

1. Fas关键表位鉴定

• 通过突变扫描与结构分析，定位Fas受体上对激动性抗体诱导凋亡至关重要的表位；

• 该表位的突变可导致肿瘤细胞对Fas激动剂及CAR-T治疗耐药。

2. CAR-T的“旁观者杀伤”依赖Fas-FasL

• CAR-T细胞杀伤靶抗原阳性肿瘤细胞后，可通过FasL与周围抗原阴性肿瘤细胞上的Fas结合，诱导其凋亡（旁观者效应）；

• 该效应有助于克服肿瘤异质性，防止抗原逃逸。

3. 临床相关性

• 在卵巢癌模型中，Fas表位突变与CAR-T疗效差相关；

• 提示检测患者肿瘤Fas表位状态可预测CAR-T治疗响应。

潜在治疗策略

研究意义与局限

• 首次鉴定Fas受体上可药用的关键表位；

• 为开发新一代Fas激动剂（单克隆抗体）提供结构基础；

• 局限：需在更多动物模型及人类临床试验中验证安全性（Fas广泛表达，可能引起脱靶毒性）；

• 旁观者效应强度可能受TME中FasL表达水平、免疫抑制因子影响。

未来方向

• 开发高选择性Fas激动剂（仅靶向肿瘤细胞，避免肝毒性）；

• 联合Fas激动剂与现有CAR-T或免疫检查点抑制剂；

• 探索Fas表位作为实体瘤预后的生物标志物。

参考信息
Reference: “Characterizing the regulatory Fas (CD95) epitope critical for agonist antibody targeting and CAR-T bystander function in ovarian cancer” by Tanmoy Mondal, Himanshu Gaur, Brice E. N. Wamba, Abby Grace Michalak, Camryn Stout, Matthew R. Watson, Sophia L. Aleixo, Arjun Singh, Salvatore Condello, Roland Faller, Gary Scott Leiserowitz, Sanchita Bhatnagar and Jogender Tushir-Singh, 14 October 2023, Cell Death & Differentiation.
DOI: 10.1038/s41418-023-01229-7