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牛津大学的研究团队首次在单分子水平上实时观测了病毒样颗粒的逐步组装过程，揭示了蛋白质组件如何在无数可能的排列中找到正确路径，最终构建出稳定的病毒外壳。这项发表于《自然》的研究表明，组装过程依赖于弱可逆相互作用，随后由少量稳定结构引导后续生长，从而确保病毒在巨大构象空间中实现可靠组装。

单分子实时观测：质量光度法结合分子限域技术

病毒将其遗传物质包裹在称为衣壳的蛋白质外壳中。这些结构可包含数百甚至数千个组件，但许多衣壳能在没有分子机器指导的情况下自发组装。为了直接观察这一过程，研究人员研究了一种由60个蛋白质单元组成的工程化病毒样颗粒。他们结合了质量光度法——通过测量单个分子散射的光来确定其质量——与一种分子限域方法，使分子能够被连续监测。这使得团队能够反复测量同一颗粒在蛋白质结合或脱离时的质量变化。

共同第一作者、博士生Dan Loewenthal（牛津大学化学系和Kavli纳米科学发现研究所）表示：“这种方法让我们能直接研究组装过程，我们只需拍一段视频！”共同主要作者Philipp Kukura教授（牛津大学化学系和Kavli纳米科学发现研究所）补充道：“到目前为止，我们对这些结构如何组装的理解大多不得不从快照或理论模型中重建。能够量化潜在的相互作用并跟踪单个颗粒的生长改变了这一点。我们可以看到重要的中间结构出现，并推导出构建过程的详细模型。”

弱相互作用与分子检查点：组装的两阶段机制

研究发现，蛋白质构建块最初形成弱连接。错误的排列可以解体并重新尝试，而某些闭合结构则变得非常稳定，充当分子检查点。一个关键步骤发生在五个较大的蛋白质构建块形成一个闭合的五边形环时。这个结构出现后，达到每个新的稳定阶段所需的额外组件更少，从而使组装速度加快。

共同主要作者Roi Asor博士（牛津大学化学系和Kavli纳米科学发现研究所）指出：“病毒必须解决一个非凡的构建问题。它的组件必须在大量可能性中找到正确的排列，而没有蓝图或机器指导这个过程。我们现在可以逐个分子地观察发生了什么，并看到使其成为可能的物理规则。”他进一步解释道：“弱相互作用给系统留下了犯错的空间。大多数相遇不必成功：组件可以分离并重试。但一旦足够多的组件以正确的闭合排列聚集在一起，结构就变得稳定，组装可以向前推进。这种试错后锁定成功结构的组合正是使过程如此可靠的原因。”

应用前景：抗病毒药物与疫苗设计新靶点

理解这些步骤最终可能帮助研究人员开发破坏病毒组装的抗病毒药物或改进疫苗设计。共同作者Jack Tan博士（MRC Weatherall分子医学研究所和CAMS-牛津研究所）指出：“在分子水平上理解这些过程的能力可能在疫苗开发和破坏病毒组装的抗病毒药物方面具有重要应用。”此外，同样的方法还可用于研究其他形式的生物自组装，包括蛋白质复合物和细胞结构。