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生物细胞由生物膜包围和分隔，生物膜中含有脂质与蛋白质。脂质主要起隔离作用，而膜蛋白则更为活跃：它们接收信号、转换并放大信号，催化物质跨膜运输，参与能量转换。膜蛋白功能至关重要——目前约80%的临床药物靶点集中在膜蛋白上。大多数药物通过与膜蛋白结合发挥作用，有的激活膜蛋白，有的使其失活。此外，绝大多数疾病都与特定膜蛋白功能不足有关。

尽管膜蛋白如此重要，其结构解析却极具挑战。目前确定膜蛋白结构的方法包括核磁共振成像（NMR）和X射线晶体学。NMR可通过液相或固相分析获得结构信息，常用于药物生产；晶体学则能提供原子水平的结构细节，这是新药研发的基础。药物研发有两种主要途径：基于结构的合理药物设计和高通量筛选。借助计算机技术，高通量筛选可快速从大量化合物中选出2~3种候选药物，最终确定靶向膜蛋白的药物。

药物发现经历了多个阶段：最初基于传统医药（如植物提取物），代表药物有洋地黄毒苷、吗啡和阿托品；随后是偶然发现（如青霉素）；接着是化学合成激素、神经递质等；第四阶段是自动化高通量筛选；第五阶段即基于结构的药物设计，需先确定药靶的精确原子结构，再进行合理设计或筛选。由于信号转导特异性主要依赖膜蛋白，因此膜蛋白仍是大多数药靶的构成成分。

人体内有超过8000种膜蛋白，其中G蛋白偶联受体（GPCR）最为重要。人类鼻腔中约有350种GPCR参与嗅觉，信号传导系统中还有约550种GPCR，涉及高血压、哮喘、炎症、帕金森病等多种病理状态。目前GPCR占工业药物靶向受体的50%，相关药物全球年销售额高达200亿美元，但仍有巨大潜力——体内全部GPCR中仅5%~10%被用于药物靶向。

作者：哈特穆特·米歇尔（德国马普学会生物物理研究所教授，1988年诺贝尔化学奖得主）

延伸阅读：米歇尔博士因发现光合作用反应中心的三维结构而获奖。他1948年生于德国，先后在图宾根大学、慕尼黑大学求学，在维尔茨堡大学获博士学位，1987年起在马克斯·普朗克研究所工作。他强调基础研究的重要性，以细胞凋亡发现者王小东为例，指出基础研究可催生癌症新疗法。他鼓励年轻人保持好奇心，勇于犯错，因为创新常源于错误。对于青年科学家，他建议主动发现、努力工作、坚持验证想法，并警惕过度压力导致的学术不端。