基因疗法成功抑制动物模型中的癫痫发作
时间:2006-11-10 10:26 来源:《神经科学杂志》 作者:Amy R. Brooks-Kayal等 点击:次
首次有研究在动物模型中成功抑制了脑损伤后癫痫的发生。神经学研究人员通过基因疗法调节大脑中的信号通路，显著减少了大鼠癫痫发作的发生。 “我们证明了在脑损伤后存在一个干预窗口，可以降低癫痫发生的风险”，主要研究者之一、费城儿童医院儿科神经学家兼宾夕法尼亚大学医学院神经学和儿科学副教授Amy R. Brooks-Kayal博士表示。“这为通过改变神经细胞中的特定信号通路来预防癫痫提供了科学依据。” Brooks-Kayal博士和波士顿大学医学院的Shelley J. Russek博士是发表于11月1日《神经科学杂志》的研究高级作者。 研究人员在齿状回（dentate gyrus）这一脑区开展工作，重点关注γ-氨基丁酸（GABA）的神经递质A型受体。当GABA(A)受体被激活时，它们会抑制大脑细胞重复性和过度放电，而这种放电是癫痫发作的特征。癫痫的发生至少部分是因为两种神经递质系统之间的失衡：谷氨酸系统（刺激神经元放电）和GABA系统（抑制脑活动）。 GABA的抑制作用被认为在齿状回中尤为重要，因为齿状回是脑活动进入海马体的门户，而海马体是颞叶癫痫（儿童和成人中最常见的癫痫类型）发作的关键区域。 GABA(A)受体由五个亚基组成，这些蛋白质在脑发育和控制脑活动中起着重要作用。Brooks-Kayal博士团队之前在动物研究中发现，癫痫大鼠的alpha1亚基水平较低，而alpha4亚基水平较高。因此，研究人员通过基因递送来改变alpha1亚基的表达，以观察这是否会对后续的癫痫发作产生影响。 他们使用腺相关病毒载体将改变蛋白质表达的基因注入大鼠大脑。随后，研究人员向大鼠注射了吡啶甲醇（pilocarpine），这是一种诱发癫痫持续状态（SE）的药物。 研究人员随后评估了大鼠是否会发展为自发性癫痫发作，这种情况通常在初始SE损伤后发生。接受基因治疗的大鼠alpha1蛋白水平升高，要么没有发展为自发性癫痫发作，要么经历自发性癫痫发作的时间比未接受基因治疗的大鼠长三倍。 Brooks-Kayal博士表示，在这项短期研究中，无法确定alpha1亚基水平的升高是仅抑制了癫痫发作，还是会永久性地预防癫痫的发生。 “在人类中，癫痫持续状态的初始发作或严重头部创伤等损伤已知会提高后续癫痫发生的风险，因此这项研究表明，在这种损伤后针对大脑中的信号通路进行干预可能有助于预防癫痫”，Brooks-Kayal博士说。“这种方法可能与本研究中直接向大脑注射药物不同，但为潜在的药物治疗奠定了基础，这种药物可能作用于相同的信号通路，以预防癫痫持续状态等脑损伤后的癫痫。” 美国国家卫生研究院和美国癫痫协会为这项研究提供了资助。该研究的第一作者是费城儿童医院的YogendraSinh H. Raol博士。其他合作者包括宾夕法尼亚大学医学院和费城儿童医院的John Wolfe、Ingrid V. Lund、Guojun Zhang，以及波士顿大学医学院的Sabita Bandyopadhyay和Daniel S. Roberts博士。 关于费城儿童医院：费城儿童医院成立于1855年，是美国第一家儿童医院。通过长期致力于提供卓越的患者护理、培训新一代儿科医疗保健专业人员和开创重大研究计划，费城儿童医院促进了许多造福全球儿童的发现。其儿科研究计划是美国最大的之一，在国家卫生研究院的资助排名中位居第三。此外，其独特的以家庭为中心的护理和公共服务计划使这家拥有430张床位的医院成为儿童和青少年的领先倡导者。更多信息，请访问http://www.chop.edu/。 费城儿童医院 |