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慢性应激会剥离脑细胞之间的连接，破坏其形成的神经环路。加州大学圣克鲁兹分校的研究人员发现，"神奇蘑菇"中的活性成分裸盖菇素（psilocybin）在健康小鼠与受应激影响的小鼠中，以不同方式重塑这种连接结构。这项于10月15日发表在《自然·神经科学》上的研究，还鉴定出一群支持新连接形成、却不触发致幻样行为的脑细胞，为开发非致幻类精神科药物提供了关键线索。

"我认为这项工作是一项重大进展，尤其是在理解裸盖菇素如何重塑神经环路及其治疗精神障碍的潜在意义上，"资深作者、加州大学圣克鲁兹分校分子、细胞与发育生物学教授左毅（Yi Zuo）表示。

双光子追踪：24小时内树突棘快速增生，应激脑获益更显著

研究团队采用双光子显微镜这一高分辨率活体成像技术，对活体小鼠脑细胞上的单个树突棘进行了数周追踪。这些微小突起如同"接收码头"，在称为突触的连接处收集邻近神经元的信号。在给予裸盖菇素后24小时内，研究人员观察到新树突棘形成迅速增加。

在经历不可预测轻度应激的小鼠——一种模拟人类抑郁状态部分特征的模型——中，裸盖菇素引发的新树突棘激增显著大于健康对照组，同时还阻止了既有连接的过度丢失。而在健康小鼠中，这种生长爆发是暂时的：随着部分治疗前已存在的连接在三周内被清除，连接度逐渐回归基线，从而在改变布线的同时维持结构稳定。

"这些发现挑战了主流观点，即裸盖菇素只是简单地增加神经连接，并提示其效应取决于大脑的基础状态，"左毅补充道。"这为迷幻剂如何帮助恢复被应激破坏的神经环路提供了新视角，对理解其在抑郁症和其他精神障碍中的治疗效应具有潜在重要意义。"

在未治疗的小鼠中，新形成的树突棘通常呈不成熟的"粗短"形态，不稳定且寿命短暂。裸盖菇素加速了它们的发育，显著更高比例的树突棘迅速长成大型"蘑菇"状结构。这些成熟、稳定的结构富含神经递质受体，能够接收来自其他神经元的化学信息，并有助于维持与记忆和情绪相关的强信号。

"迷幻剂之所以引人入胜，是因为它们有可能通过重塑大脑神经环路深刻改变我们的本质，"左毅实验室博士生、第一作者雅各布·贝克（Jacob Baker）说。"这些新形成的连接可以整合进现有神经环路并长期存在，在大脑中留下裸盖菇素效应的持久结构痕迹。"

5-HT2A受体：结构性重塑的必要充分条件，却与致幻行为解耦

迷幻剂研究在过去一个世纪中几经转向。天然迷幻剂于20世纪中期进入西方科学研究，研究人员鉴定了裸盖菇素和LSD等能深刻改变意识与情绪的活性化合物。早期临床研究提示其精神病学护理潜力，但1970年联邦《受控物质法》通过后，相关研究基本停滞。如今，研究兴趣重新聚焦于迷幻剂作为"心理塑形剂"（psychoplastogens）——单次给药后能快速刺激神经结构与功能改变的化合物。美国食品药品监督管理局（FDA）此前已授予裸盖菇素和MDMA等物质突破性疗法认定。上个月，FDA还举办了题为"迷幻药物未来潜在治疗用途的考量"的公开听证会，专家们讨论了提供者资质认证的标准化框架、风险评估与缓解策略（REMS）方案以及临床试验设计。

据贝克介绍，有一个问题可能塑造这些疗法的开发方向：大脑连接的持久改变是否需要迷幻体验本身？

为探究所涉及的细胞通路，团队聚焦于血清素2A受体（5-HT2ARs）。这些位于细胞膜上的蛋白介导裸盖菇素效应，在大脑皮层主要输出细胞——第5层锥体神经元上尤为丰富。利用特异性小鼠品系，研究人员在这些神经元中精准操控受体。

当血清素2A受体仅在第5层锥体神经元中被恢复时，裸盖菇素触发了新的突触形成和结构稳定，但小鼠并未表现出甩头反应——一种广泛用于评估啮齿类致幻活性的动作。反向实验则呈现相反模式：从这些神经元中选择性删除受体，阻止了结构性突触生长，却使甩头反应完全保留。

在这些实验中，第5层锥体神经元中的血清素2A信号传导对裸盖菇素的结构效应既是必要的也是充分的，但对甩头行为并非必需。这种分离能否在人类中支撑对抑郁症、创伤后应激障碍（PTSD）或其他精神疾病的有效治疗，仍有待检验。

"通过证明治疗性环路重塑与致幻效应经由不同的细胞通路运作，我们的研究为设计非致幻药物类似物提供了有前景的蓝图，"左毅说。"此类疗法可以递送迷幻剂快速而持久的抗抑郁益处，同时消除致幻副作用——使神经可塑性治疗更安全、更可扩展，并惠及更广泛的患者群体。"