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2008年9月7-11日，第44届欧洲糖尿病研究学会（EASD）年会在意大利罗马召开，各国专家共同探讨糖尿病的发病机制、降糖方案及新靶点药物前景。英国伯明翰大学的Barnett教授及意大利比萨大学的Marchetti教授回顾了2型糖尿病的两大主要致病机制——β细胞功能缺陷与胰岛素抵抗，并介绍了降糖药物的发展史。其中，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物作为改善β细胞功能的新药，受到高度关注。

GLP-1的发现与生理作用：上世纪60年代，McIntyre和Elrick发现口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用高于静脉注射，称为“肠促胰素效应”。Perley等证实该效应贡献了进食后胰岛素总量的50%以上。1986年，Nauck等发现2型糖尿病患者肠促胰素作用减退，提示其异常可能是发病机制之一。肠促胰素是肠源性激素，在进食后促进胰岛素分泌，具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用，主要由GLP-1和糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）组成，其中GLP-1作用更为关键。GLP-1由胰高血糖素原基因表达，在肠黏膜L细胞中经前激素转换酶（PC1）剪切生成，有GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺两种活性形式，后者占循环活性的约80%。

GLP-1的降糖机制：GLP-1以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制α细胞分泌胰高血糖素，从而降低血糖。2型糖尿病患者餐后GLP-1浓度升高幅度减小，但其促胰岛素分泌作用未明显受损，因此GLP-1及其类似物成为重要治疗靶点。GLP-1通过以下途径发挥降糖作用：保护β细胞：促进胰岛素基因转录、合成和分泌，刺激β细胞增殖和分化，抑制凋亡，增加β细胞数量；同时抑制胰高血糖素释放，并促进生长抑素分泌，进一步抑制胰高血糖素。葡萄糖浓度依赖性降糖：仅在血糖升高时发挥作用，血糖正常时不会进一步降低，从而避免低血糖风险。Nauck等研究显示，输注GLP-1可使空腹高血糖患者血糖4小时后恢复正常，且持续输注不会导致低血糖。减轻体重：Zander等研究显示，GLP-1治疗6周后患者体重平均减轻1.9 kg，机制包括抑制胃肠蠕动、延缓胃排空、抑制食欲及作用于中枢神经系统产生饱胀感。此外，GLP-1还具有降脂、降压、心血管保护及神经保护作用。

临床挑战与未来方向：天然GLP-1易被二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）降解，半衰期不足2分钟，需持续静脉或皮下注射。解决方案包括开发GLP-1类似物（如利拉鲁肽、司美格鲁肽）以抵抗降解，以及开发DPP-Ⅳ抑制剂（如西格列汀）以延长内源性GLP-1作用。随着研究深入，更多新靶点药物将问世，造福糖尿病患者。

参考文献：
1. Drucker D, Nauck M. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006, 368:1696.
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3. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2003, 26: 2929.
4. Nauck MA, Wollschlager D, Werner J, et al. Effects of subcutaneous glucagon-like peptide-1 in patients with NIDDM. Diabetologia 1996, 39:1546.
5. Urusova IA, Farilla L, Hu HX, et al. GLP-1 inhibition of pancreatic islet cell apoptosis. Trends in Endocrinol Metab 2004, 15:27.
6. Nauck MA, Kleine N, Orskov C, et al. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia 1993, 36: 741.
7. Zander M, Madsbad S, Madsen JL, et al. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet 2002, 359:824.