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2025年12月18日，《自然-神经科学》发表的一项研究，利用模式生物秀丽隐杆线虫揭示了记忆遗忘速度的主动调控机制。研究发现，将线虫置于冰上或使用情绪稳定剂锂盐处理，均可显著延迟其嗅觉记忆的消退，这种效应依赖于二酰甘油（DAG）信号通路的下调以及下游神经元活性的长期抑制。该研究首次证明，遗忘是一个可被内外部因素主动调节的生物学过程，而非简单的被动消退。

记忆并非一成不变，它总是在形成与消退之间寻求平衡。对于动物而言，学会遗忘与学会记忆同样重要，僵化的记忆可能导致无法适应多变的环境。然而，遗忘究竟是一个被动的、随时间自然消退的过程，还是一个受到生物体主动调控的生理过程，始终是神经科学领域的核心争议之一。

以色列特拉维夫大学的研究团队，利用拥有简单且完全解析的神经网络（302个神经元）的秀丽隐杆线虫，对这一根本性问题进行了巧妙的探索。

冰冷保存：低温使记忆“冻结”而非巩固

研究者首先利用经典的嗅觉厌恶性条件反射范式：将具有吸引力的气味（如丁酮）与饥饿胁迫配对，使线虫学会回避该气味。通常，线虫在训练后2-3小时内便会“忘记”这种关联，重新被气味吸引。

惊人的发现是：如果将训练后的线虫置于冰上（0-1°C），其记忆保留时间被延长了至少8倍，甚至在16小时后依然表现出强烈的回避行为。关键的是，这种效应具有状态依赖性：

• 不是损伤：未经训练的线虫在冰上放置同样时间，其嗅觉能力完全正常。
• 不是巩固：一旦将线虫从冰上移回室温，记忆会在3小时内快速消退，表明低温是暂时“冻结”了遗忘过程，而非促进了记忆巩固为长时记忆。
• 特异性：对一种气味的记忆被保留，不影响对另一种气味的正常偏好。

从“冷敏感”到“冷耐受”：遗忘调控的生理开关

线虫拥有一种强大的生理适应能力：当预先在15°C环境中适应数小时后，它们能获得“冷耐受”状态，从而在2°C的致命低温中存活。研究者巧妙地将这一现象与遗忘调控联系起来。

结果令人惊讶：当线虫处于“冷耐受”状态时，冰上延缓遗忘的效应完全消失了——它们像在室温下一样快速地遗忘了记忆。更关键的是，一旦将这些线虫重新放回20°C环境2小时，使其恢复“冷敏感”状态，它们再次获得了在冰上延缓遗忘的能力。

这一发现有力地证明，遗忘的速度受到一个与系统性冷适应生理状态紧密耦合的“开关”控制，而非单纯由低温导致的分子运动减慢所致。

核心分子通路：DAG信号的负调控作用

为探究这一“开关”的分子基础，研究者对不同状态下的线虫进行了RNA测序。分析发现，二酰甘油（DAG）信号通路的多个关键基因在冷敏感（延缓遗忘）和冷耐受（正常遗忘）状态下呈现相反的调控模式。DAG是神经元中调节突触囊泡释放和突触可塑性的核心第二信使。

基因和药理学实验共同验证了这一通路的核心作用：

• 模拟效应：在室温下，降低DAG通路活性的突变体（如goa-1功能获得，或egl-30功能丧失）自发表现出延缓遗忘。
• 阻断效应：相反，升高DAG水平的突变体（如dgk-1功能丧失）或用DAG类似物（PMA）处理，则完全取消了冰上延缓遗忘的能力。

这表明，低温或相关生理信号通过下调AWC感觉神经元中的DAG通路活性，来减缓记忆的消退。

锂盐：从情绪稳定到记忆延缓

受到DAG通路的启发，研究者测试了情绪稳定剂锂盐（LiCl），已知锂盐可影响磷酸肌醇代谢，进而干扰DAG的生成。

结果显示：用锂盐预处理线虫，能使其在室温下将记忆保留至少5小时，效果堪比冰上冷冻。同样地，这种效应依赖于DAG通路的下调：在DAG水平升高的dgk-1突变体中，锂盐延缓遗忘的效应也被阻断了。

记忆痕迹：抑制下游神经元长期活性

记忆的保留最终如何体现？通过基因编码的钙指示剂GCaMP实时监测神经元活动，研究者发现了记忆保留的功能“痕迹”。

在锂盐处理并训练后3小时（此时记忆仍被保留），研究者观察到：

• AWC感觉神经元：对气味的钙反应没有显著变化，提示记忆并非存储于此。
• AIY中间神经元（AWC的直接下游）：其胞体的钙反应峰值显著降低。这种抑制效应是长期且延迟出现的，在训练后立即检测时并不明显。
• 冰上保存：同样导致训练后3小时的AIY神经元胞体钙反应被选择性抑制。

这表明，无论是寒冷还是锂盐，它们所延缓的“遗忘”在环路层面表现为下游AIY中间神经元活性的长期抑制，这可能是该简单神经环路中记忆保留的细胞基础。

总结与展望

这项研究利用线虫精巧的遗传学和神经生物学优势，清晰地证明：遗忘是一个受到主动调控的、可被内部生理状态和外部理化因素干预的生物学过程。它首次将系统性的冷适应状态、特定的第二信使信号通路（DAG）、临床上使用的情绪稳定剂（锂盐）以及神经环路的长期活性抑制，串联成一条逻辑清晰的因果链。

这项工作不仅为理解记忆和遗忘的基本生物学规律提供了全新的视角，也为未来探索以下问题奠定了坚实基础：

1. 锂盐作用机制：为何锂盐对心境障碍有效？其在进化上保守的、对神经环路兴奋/抑制平衡的调控作用，或许是其疗效的关键。
2. 记忆灵活性：动物为何要快速遗忘？保留记忆的“代价”是什么？研究提示，上调的DAG信号和活跃的遗忘过程可能对维持神经系统灵活适应环境至关重要。
3. 跨物种启示：从线虫到哺乳动物，DAG信号通路高度保守。寒冷或相关生理状态（如冬眠）是否也通过类似机制影响高等动物的记忆过程，是一个极具吸引力的未来方向。

参考文献：
Landschaft-Berliner, D., Goldstein, K., Teichman, G. et al. Cold and lithium delay forgetting of olfactory memories in Caenorhabditis elegans. Nat Neurosci 29, 387–398 (2026).