iPSC模型大放异彩：大规模药物筛选为散发性ALS找到潜在联合疗法
时间:2026-04-19 20:31 来源:未知 作者:未知 点击:次
2025年11月24日，《自然-神经科学》发表的一项里程碑式研究，利用来自100名散发性肌萎缩侧索硬化症（SALS）患者的诱导多能干细胞（iPSC）构建运动神经元模型，首次在群体层面系统性验证了散发性ALS的体外疾病表型，并以此为基础筛选了超过100种曾进入临床试验的药物。研究发现，97%的受试药物未能改善神经元退变，与临床试验的失败率高度吻合。更重要的是，研究者发现巴瑞替尼、美金刚和利鲁唑的三药联用可协同增强对运动神经元的保护作用，为散发性ALS的治疗带来了全新希望。 肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，以运动神经元的选择性死亡为特征。约90%的病例为散发性，病因复杂不明。长期以来，ALS的药物研发高度依赖过表达少数致病基因的动物模型，然而超过160种在这些模型中显示有效的药物，在后续临床试验中几乎全军覆没。构建能真实反映散发性ALS病理、并适用于大规模药物筛选的人源化模型，是该领域最核心的挑战。 来自澳大利亚墨尔本大学和弗洛里神经科学与心理健康研究所的团队，通过建立包含100名SALS患者、11名疑似单基因病例和25名健康对照的iPSC库，并开发高纯度运动神经元分化与自动化表型筛选平台，首次以充足统计学效力解决了这一难题。 群体层面验证SALS核心病理表型研究者首先优化了运动神经元分化方案，获得纯度超过92%（HB9+/ChAT+）的脊髓运动神经元（图1i-l）。通过纵向活细胞成像定量神经突长度，他们定义了一个直观的指标——半数致死天数（LD50），即神经元总神经突长度从峰值下降50%所需的天数（图1n-p）。 关键的发现是：与健康对照相比，SALS来源的运动神经元LD50显著缩短（图2c,d），且这种体外生存期的缩短与供体患者的实际临床生存期显著相关（图2g）。这首次在足够大的群体样本中证实，散发性ALS的神经元内在脆弱性可被体外模型忠实复现。 转录组揭示核心病理通路，利鲁唑效应获验证对SALS运动神经元的RNA测序分析发现了192个显著差异表达基因，功能富集于RNA代谢、核质运输、囊泡转运和DNA损伤修复等已知的ALS相关通路（图2m-o）。更关键的是，这些体外差异基因的表达变化，与已发表的患者死后脊髓组织的转录组图谱高度吻合（图2p-r），证明了模型的病理相关性。 药物验证表明，临床上唯一明确可延长ALS生存期的药物利鲁唑，能够显著延长SALS运动神经元的LD50，并逆转其异常的电生理活性和转录组病理特征（图3f,i,j,k-p）。相反，临床证据薄弱的依达拉奉和AMX0035则未能显示保护作用（图3g,h），进一步验证了该模型对药物临床疗效的预测能力。 大规模重筛揭示新希望：巴瑞替尼与美金刚在模型获得充分验证后，研究者进行了一项前所未有的“药物重筛选”：对107种曾进入ALS临床试验的药物在16名SALS患者的运动神经元上进行疗效测试（图4）。结果触目惊心：高达97%的药物未能改善神经元存活，这一比例与现实临床试验中约99%的失败率惊人地一致。 然而，筛选也发现了三个能显著延长神经元LD50的药物：利鲁唑、巴瑞替尼和美金刚（图4d）。巴瑞替尼是JAK1/2抑制剂，此前通过人工智能知识图谱被预测为ALS的潜在靶点；美金刚则是NMDA受体拮抗剂，近期临床试验结果虽不明确，但在此模型中显示出活性。 协同增效：三药联用实现群体水平的普遍保护研究者进一步对这三种药物进行了系统的单药和组合测试（图5）。结果显示：
这一结果表明，多靶点联合干预策略不仅增强了平均疗效，更重要的是可能克服了散发性ALS群体的异质性，使更广泛的患者亚群能够从中获益。 总结与展望这项研究是iPSC疾病建模与药物发现领域的一座里程碑。它不仅首次在群体水平上确证了散发性ALS的体外模型具有高度的病理和临床相关性，更通过大规模药物重筛，揭示了现有药物研发管线的严重局限，并发现了一种极具转化潜力的联合用药方案。 巴瑞替尼、美金刚和利鲁唑均为已获批上市的药物，具有良好的药代动力学和安全性数据，且均能穿透血脑屏障。这一三药联用方案，凭借其在体外展现出的前所未有的协同保护效应和对群体异质性的覆盖能力，为快速推进至临床试验提供了强有力的理论依据。该研究范式也为其他复杂、异质性神经退行性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病）的药物研发提供了全新的蓝图。
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