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2025年11月17日，《自然-神经科学》发表的一项资源型研究，利用单细胞多组学技术，首次在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型中，系统描绘了少突胶质细胞（OLG）从疾病早期到慢性期的全病程转录组与表观组动态图谱。研究发现，OLG的“免疫样”状态在疾病极早期即已启动，并可持续至慢性期，提示其存在“表观遗传记忆”。更重要的是，两种成熟少突胶质细胞亚型——MOL2与MOL5/6——在疾病进程中展现出截然不同的应答策略：MOL2倾向于更强的免疫应答，而MOL5/6则在慢性期显示出更强的再生与修复潜能。

多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统的自身免疫性疾病，以免疫系统攻击髓鞘和少突胶质细胞（OL）为特征。传统观点认为，OL是这场免疫攻击中无辜的受害者。然而，近年来的前沿研究颠覆了这一认知：在MS及其动物模型EAE中，一部分OL会主动转变为“免疫样”状态，表达主要组织相容性复合体（MHC）等免疫分子，甚至可能参与调节免疫反应。

然而，这种“免疫样OL（imOLG）”究竟是何时、如何产生的？不同的OL亚型在面对炎症时，其反应是“千人一面”还是“各司其职”？它们在疾病消退后能否恢复稳态？这些问题始终悬而未决。

来自瑞典卡罗林斯卡医学院和意大利圣拉斐尔科学研究所的联合团队，利用单细胞多组学（scRNA-seq + scATAC-seq）技术，对EAE小鼠模型从发病前到慢性期的脊髓OLG进行了全面的转录组和染色质可及性分析，首次绘制了OLG在神经炎症全过程中的高分辨率动态图谱。

免疫样状态的“极早启动”与“表观遗传记忆”

研究最引人注目的发现之一是：在EAE临床症状刚出现、脊髓病变尚未完全形成的“极早期”（免疫后8-9天），一部分OLG就已经获得了“免疫样”特征，其MHC-I类和II类基因的表达和染色质开放程度均显著增加。这表明，imOLG的产生是疾病进程中一个极早期的、主动的细胞事件，而非长期炎症环境下的被动结果。

更为关键的是，当疾病进入慢性期（免疫后37-40天），尽管大部分炎症已消退，但研究发现，即使在转录水平已经恢复“平静”的OLG中，其MHC-I类和II类基因位点的染色质依然保持着高度开放的状态。通过体外细胞实验，研究者进一步证实，IFNγ的短暂刺激足以在OL前体细胞（OPCs）中诱导出对免疫基因的“表观遗传记忆”，使其在再次遇到炎症刺激时能产生更快、更强的免疫应答。这一发现为理解MS的“复发-缓解”病程提供了全新的机制解释：OLG可能“记住”了曾经的炎症攻击，使得后续的复发更为迅猛。

髓鞘细胞的双面“命运”：MOL2主“免疫”，MOL5/6主“修复”

研究的另一大亮点在于揭示了成熟OLG的功能异质性。研究者鉴定出两种主要的MOL亚型——MOL2和MOL5/6，它们在EAE进程中展现出截然不同的转录与表观应答策略：

• MOL2：在疾病高峰期，MOL2中高达38%的细胞转变为imOLG状态（MOL5/6中仅约19%）。它们高表达MHC-I/II类分子、细胞因子信号等免疫相关基因，其染色质在免疫基因位点也更为开放。这表明MOL2在神经炎症中扮演了更积极的“免疫参与者”角色。

• MOL5/6：与MOL2不同，MOL5/6在疾病高峰期免疫应答较弱，但在疾病早期和慢性期，却显著上调了胆固醇生物合成、细胞外基质重塑、轴突导向及神经发育等相关基因。在慢性期，MOL5/6特异性地获得了调控HOXB家族基因的超级增强子活性，这类基因与神经系统发育和修复密切相关。通过整合转录组与表观组的MultiVelo细胞轨迹分析，研究者进一步确认，MOL5/6在慢性期表现出更强的“促再生”基因调控网络激活倾向。

这揭示了一幅精妙的图景：在应对自身免疫攻击时，MOL2亚群可能更侧重于参与免疫调节或承受免疫压力，而MOL5/6亚群则更倾向于激活内在的生存与修复程序，为炎症消退后的髓鞘再生做准备。

免疫刹车：STAT3-PD-L1轴的潜在保护作用

研究还发现，在EAE早期和高峰期，OLG会通过转录因子STAT3上调免疫检查点分子PD-L1（由Cd274编码）的表达。PD-L1是一种关键的“免疫刹车”蛋白，能抑制T细胞的过度活化。通过基因敲减和药理学抑制实验，研究者证实STAT3的激活是OLG表达PD-L1所必需的。这提示，OLG在转变为“免疫样”状态的同时，也启动了一套自我限制的免疫抑制程序，可能旨在防止过度的免疫损伤。这一发现为MS的治疗提供了新思路：增强OLG的这种内在免疫调节能力，或可成为一种新型的治疗策略。

总结与展望

这项研究是理解MS中OLG生物学的一大飞跃。它首次在全基因组和全病程尺度上，揭示了OLG在神经炎症中从“被动受害者”向“主动参与者”和“潜在修复者”转变的动态图景。其核心贡献在于：

1. 重新定义了OLG在MS中的角色：OLG不仅是免疫攻击的靶点，更是疾病进程中一个动态的、具有免疫调节和修复潜能的细胞组分。

2. 揭示了功能异质性是OLG应答的核心原则：不同的MOL亚群（如MOL2与MOL5/6）在疾病不同阶段承担着截然不同的功能，靶向特定OL亚群可能成为更精准的治疗策略。

3. 提出了“表观遗传记忆”作为疾病慢性和复发的新机制：OLG的染色质“伤痕”可能是MS难以根治、易于复发的关键原因之一。

4. 提供了宝贵的开放资源：研究团队已将全部数据部署为交互式UCSC Cell Browser（https://olg-dyn-eae-multiome.cells.ucsc.edu），供全球研究者探索，将极大促进MS领域的基础与转化研究。

未来，深入理解驱动MOL2和MOL5/6走向不同命运的内在分子程序，并探索如何药物调控这些程序以增强其保护性、抑制其致病性，将是开发下一代MS疗法的重要方向。

参考文献：
Nat Neurosci 28, 2612–2627 (2025).

相关阅读：

• Falcão, A. M. et al. Disease-specific oligodendrocyte lineage cells arise in multiple sclerosis. Nat. Med. 24, 1837–1844 (2018).
• Jäkel, S. et al. Altered human oligodendrocyte heterogeneity in multiple sclerosis. Nature 566, 543–547 (2019).