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2025年10月21日，《自然-神经科学》发表的一项研究，为TDP-43蛋白病理导致额颞叶痴呆（FTD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）的机制开辟了全新维度。研究首次揭示，当TDP-43从神经元细胞核中异常丢失后，不仅会导致经典的“隐蔽外显子”剪接错误，更会引发一场此前被忽视的、大规模的RNA“尾巴”加工灾难——选择性多聚腺苷酸化（APA）紊乱。这一发现为理解神经退行性疾病中RNA代谢失调的复杂性提供了关键拼图。

TDP-43是一种关键的RNA结合蛋白。在绝大多数FTD和ALS患者脑内，TDP-43会从神经元细胞核中病理性地清除，并在胞质中形成异常聚集。十多年来，领域内普遍认为，TDP-43功能丧失主要通过压抑隐蔽外显子剪接来驱动神经退行性变。然而，TDP-43在RNA代谢中扮演着多重角色，其核内缺失是否还触发了其他足以致病的RNA加工灾难，始终是未解之谜。

来自美国斯坦福大学和梅奥诊所的联合团队，将目光投向了一个长期被忽视的RNA加工过程——选择性多聚腺苷酸化（APA）。APA决定了mRNA分子“尾巴”（3'非翻译区）的长度，进而深刻影响RNA的稳定性、翻译效率乃至细胞定位。研究者利用高分辨率的3'末端测序技术（3' end-seq），在人干细胞分化的神经元中系统绘制了TDP-43调控的APA图谱，并在FTLD-TDP患者脑组织中进行了关键验证。

APA：TDP-43病理中被忽视的RNA“灾难”

研究者首先在FTLD-TDP患者死后的脑组织样本中，通过分析核内TDP-43缺失的神经元RNA-seq数据，发现了广泛的APA变化信号（图1a,b）。在干细胞分化的神经元中敲低TDP-43，同样引发了大规模的APA紊乱（图1c,d）。通过具有单碱基分辨率的3' end-seq，研究者精确鉴定了超过7300个受TDP-43调控的polyA位点，涉及3206个基因（图2d）。其中，约86%的APA事件导致mRNA的3'UTR异常延长。

更为惊人的是，TDP-43的缺失还激活了404个“隐秘polyA位点”——这些位点在正常情况下处于沉默状态，其异常使用会导致mRNA被提前截断或产生非预期的长尾，严重影响蛋白表达。

TDP-43结合强度与polyA位点强度的“博弈”

为了理解TDP-43如何调控APA，研究者分析了TDP-43在RNA上的结合特征。结果显示，TDP-43的结合位置与强度，以及polyA位点自身的强度，共同决定了APA的最终走向（图3）：

• 结合位置决定调控方向：TDP-43结合在polyA位点下游，倾向于抑制该位点的使用；当TDP-43缺失时，这些位点的使用率便异常升高。

• 结合强度决定变化幅度：TDP-43结合强度越弱的位点，在TDP-43缺失后，其使用率的变化幅度越大。

• 位点强度补偿位置劣势：对于导致3'UTR延长的APA事件，其远端polyA位点自身的强度通常显著高于近端位点，这使得它在失去TDP-43抑制后，能够克服转录上的“先到先得”劣势而被激活。

关键疾病基因的APA紊乱及其功能性后果

研究者在众多与FTD/ALS及神经元功能密切相关的基因中，验证了APA紊乱的功能性影响：

• TMEM106B：这是FTLD-TDP最重要的遗传风险基因。TDP-43缺失导致其3'UTR异常延长，进而降低了TMEM106B二聚体的蛋白水平，而二聚体被认为与其正常的溶酶体功能和抑制纤维化有关（图6）。

• SFPQ：另一种与ALS相关的RNA结合蛋白。TDP-43缺失促使SFPQ基因使用一个远端polyA位点，导致产生一个被无义介导的mRNA降解（NMD）系统识别并摧毁的异常转录本，最终降低了SFPQ的蛋白水平（图5）。研究者进一步在FTLD-TDP患者脑样本中证实了该APA事件的显著增加。

• NEFL：编码神经丝轻链蛋白（NF-L），是神经退行性疾病的重要生物标志物。TDP-43缺失同样导致NEFL的3'UTR延长，并伴随其RNA和蛋白水平的下降（图4）。

• ELP1：编码tRNA修饰复合体的关键亚基。TDP-43缺失导致ELP1的3'UTR延长，但其RNA和蛋白水平反而升高，提示tRNA代谢异常可能在FTD/ALS中扮演角色（图4）。

这些案例清晰地表明，TDP-43缺失引发的APA紊乱并非随机事件，而是能直接改变关键疾病蛋白的表达水平，从而参与致病过程。

总结与展望

这项研究颠覆性地将APA失调确立为TDP-43蛋白病理中的一种新的核心致病机制，其重要性不亚于经典的隐蔽外显子剪接。它揭示了TDP-43核内丢失所引发的RNA代谢灾难远比我们想象的更为广泛和复杂。

该发现具有深远的转化意义：

• 提供新的治疗靶点：纠正特定的APA事件，例如使用反义寡核苷酸（ASO） 阻断异常polyA位点的使用，或可成为与现有ASO疗法（如靶向STMN2隐蔽剪接）互补的新策略。

• 拓展生物标志物开发：特定的APA事件（如SFPQ、TMEM106B的3'UTR延长）可能发展成为监测TDP-43病理进展或治疗反应的新型RNA生物标志物。

• 深化对RNA结合蛋白病理的认知：强调了RNA代谢紊乱的多维性，提示未来需对RNA生命周期的各个环节（剪接、加尾、运输、翻译）进行系统性评估。

参考文献：
Zeng, Y., Lovchykova, A., Akiyama, T. et al. TDP-43 nuclear loss in FTD/ALS causes widespread alternative polyadenylation changes. Nat Neurosci 28, 2180–2189 (2025).

相关阅读：

• Ling, J. P. et al. TDP-43 repression of nonconserved cryptic exons is compromised in ALS–FTD. Science 349, 650–655 (2015).

• Brown, A.-L. et al. TDP-43 loss and ALS-risk SNPs drive mis-splicing and depletion of UNC13A. Nature 603, 131–137 (2022).