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2025年12月22日，《自然-神经科学》发表的一项研究，首次通过空间转录组学技术绘制了成年小鼠运动神经轴突的高精度转录组图谱，并揭示了一个关键机制：在FUS基因突变导致的肌萎缩侧索硬化症（ALS）中，轴突内一种名为Eif5a的翻译因子其独特的“hypusine”修饰水平显著降低，进而抑制了局部蛋白质合成。而通过补充多胺亚精胺，能够特异性恢复轴突的Eif5a活性和翻译功能，并改善神经元的结构与功能缺陷。

神经元的轴突可长达一米以上，其末端突触的日常维护和损伤修复高度依赖局部蛋白质翻译。这一过程的失调被认为是许多神经退行性疾病的早期驱动因素。然而，成熟轴突内究竟储存了哪些mRNA，以及ALS致病突变如何特异性地扰乱轴突内的翻译机器，此前一直缺乏清晰的空间图谱。

来自比利时鲁汶大学VIB-KU Leuven脑与疾病研究中心团队，运用空间转录组学技术（GeoMx DSP和10x Visium），对成年小鼠脊髓运动神经元的胞体及其延伸至坐骨神经的轴突，进行了区分性的转录组分析。

绘制轴突“翻译工厂”的空间图谱

研究者首先在脊髓组织切片上，通过免疫荧光标记胆碱乙酰转移酶（ChAT），精准区分了运动神经元与非运动神经元的胞体，并利用DSP技术分别捕获其转录组（图1a）。分析不仅验证了已知运动神经元标志物，还新发现了Kcnj14和Tmsb10等基因在运动神经元中高表达（图1f-h）。

更重要的是，对坐骨神经中运动轴突（ChAT+/NFH+）和非运动轴突（ChAT-/NFH+）的转录组对比分析揭示（图2）：

• 翻译机器高度富集：轴突中最显著富集的基因集是蛋白质翻译和核糖核蛋白复合体相关通路，检测到高达82%的核糖体蛋白编码基因。

• 发现轴突新“居民”：研究者鉴定并验证了一批此前未知的轴突定位转录本，如翻译延伸因子Eef2、核糖体蛋白Rpl4/Rpl15以及分泌蛋白Lao1和ADP-核糖基转移酶Art3，后两者分别在运动和感觉轴突中特异富集，提示不同轴突亚型拥有定制的“分子工具箱”。

FUS突变扰乱轴突翻译机器，Eif5a修饰成关键瓶颈

在明确了正常轴突的翻译蓝图后，研究者探究了FUS基因突变（FUSR521H）小鼠轴突中的变化。该小鼠在出现明显ALS症状前，轴突局部翻译已受抑制。空间转录组分析显示（图3,4）：

• 翻译相关转录本广泛失调：突变运动轴突中，多个编码翻译因子（如Eif4g3）和核糖体蛋白（如Rpl24）的mRNA水平异常，且其蛋白产物在轴突中的丰度也发生显著改变，而这一变化在脊髓胞体中并不存在，突显了轴突自主的病理过程。

• 锁定核心靶点Eif5a与Dohh：其中，Eif5a——一种在翻译延伸和终止中解决核糖体停滞的关键因子——其mRNA和蛋白水平均显著下调。同时，负责催化Eif5a活化的关键酶Dohh的mRNA和蛋白水平也特异性降低。这直接导致轴突中具有活性的hypusinated Eif5a水平大幅减少，而失活的乙酰化Eif5a则异常堆积（图4h-o）。

亚精胺：精准“加油”，恢复轴突翻译与功能

Eif5a的hypusine修饰绝对依赖于多胺前体亚精胺。研究者因此设计了一组巧妙的“精准补给”实验（图5,6）：

• 体外挽救：在FUS突变皮层神经元中，补充100μM亚精胺48小时，完全恢复了轴突中hypusinated Eif5a水平、局部翻译活性和轴突长度，并改善了神经网络的自发电活动（图5a-h）。这一效应依赖于Dohh酶活性，因为沉默Dohh会完全消除亚精胺的保护作用（图5j-m）。

• 轴突特异性治疗：利用微流控分隔培养装置，研究者实现了仅在轴突侧添加亚精胺。结果证实，轴突特异性补充亚精胺足以恢复hypusine水平、翻译活性和轴突形态，进一步证明了该机制的细胞自主性和轴突靶向治疗的可行性（图6a-f）。

体内概念验证：亚精胺改善FUS与TDP-43果蝇模型表型

最后，研究者在两种ALS果蝇模型（运动神经元过表达FUS或TDP-43）中测试了亚精胺的体内效果（图6g,h）。结果显示，亚精胺以剂量依赖的方式显著改善了两种模型的严重羽化缺陷（eclosion phenotype），表明靶向Eif5a hypusination通路的治疗策略可能对多种形式的ALS具有广泛适用性。

总结与展望

这项研究首次从空间维度上全景式地描绘了成熟轴突的翻译蓝图，并精准揭示了FUS-ALS中轴突自主的翻译失调机制。其核心贡献在于：

1. 概念突破：证实轴突拥有高度特化的“翻译工厂”，且其稳态维持是神经元生存的关键薄弱环节。

2. 机制阐明：将FUS突变、Dohh酶活性下降、Eif5a hypusination修饰受阻与局部翻译抑制串联成明确的病理通路。

3. 治疗新径：提出了利用亚精胺这类天然代谢物，通过“轴突靶向”策略来恢复蛋白质合成稳态、延缓轴突退变的可行方案。鉴于亚精胺良好的安全性及其对TDP-43模型的保护效果，这一发现为开发广谱的ALS及其他神经退行性疾病疗法开辟了全新的思路。

参考文献：
Axonal Eif5a hypusination controls local translation and mitigates defects in FUS-ALS Nat Neurosci 29, 53–66 (2026).

相关阅读：

• López-Erauskin, J. et al. ALS/FTD-linked mutation in FUS suppresses intra-axonal protein synthesis and drives disease without nuclear loss-of-function of FUS. Neuron 100, 816–830.e7 (2018).
• Shigeoka, T. et al. On-site ribosome remodeling by locally synthesized ribosomal proteins in axons. Cell Rep. 29, 3605–3619.e10 (2019).