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2025年8月11日，《自然-神经科学》发表的一项跨物种比较研究，首次系统性地揭示了人类、猕猴、猪和小鼠海马中成年新生未成熟神经元（imGCs）的分子特征异同。研究发现，尽管这些物种的imGCs在基因表达层面展现出惊人的物种特异性（共享基因极少），但它们的功能却惊人地“殊途同归”——共同汇聚于调控神经元发育、突触传递和离子运输等核心生物过程。研究还鉴定出人类imGCs独特的分子特征，并证实其在人类干细胞来源的神经元发育中扮演关键角色。

成年海马神经发生（adult hippocampal neurogenesis）是大脑终生产生新神经元的过程，对学习、记忆和情绪调节至关重要。然而，这一过程在不同哺乳动物物种间究竟有多大程度的保守性，尤其是在基因和分子层面，一直缺乏清晰的图谱。人类海马中新生神经元的分子“身份”有何独特之处，更是悬而未决的难题。

来自美国宾夕法尼亚大学和中国科学院等机构的联合团队，利用机器学习增强的单细胞转录组分析，对已发表的人类、猕猴、猪和小鼠海马单细胞RNA测序数据进行了系统性挖掘和跨物种比较。

机器学习精准“捕猎”：锁定猕猴海马未成熟神经元

由于猕猴海马的单细胞数据中缺乏明确的未成熟神经元注释，研究者首先训练了一个逻辑回归分类器。他们以公认的小鼠未成熟神经元标志基因集为“蓝本”，成功地在猕猴海马数据中识别出了一群具有明确未成熟神经元转录组特征的细胞（imGCs）。该模型的特异性得到验证——在猕猴皮层数据中则完全识别不到此类细胞。

惊人发现：基因表达高度物种特异，生物功能殊途同归

跨物种比较揭示了一个核心矛盾：

• 基因层面：各行其道。在四个物种的imGCs中，共享的富集基因极少（仅DPYSL5等9个）。绝大多数高表达的基因是物种特异性的。例如，人类imGCs显著富集了离子运输（尤其是质子转运V型ATP酶家族）和突触传递相关基因；而猕猴则富集G蛋白偶联受体信号；猪和小鼠也各有其独特的基因表达偏好。
• 功能层面：万法归宗。尽管使用的“分子工具”不同，但这些物种特异性基因所调控的生物过程（GO通路）却高度重叠，共同汇聚于神经元投射发育、突触组织、离子跨膜运输等核心的神经元成熟与整合通路。

这一“分子异、功能同”的现象，揭示了演化的一种精妙策略：不同物种在维持成年海马神经发生这一保守功能时，可以灵活地“招募”和“改造”各自基因组中不同的基因来达成相同的目的。

人类独特性：V型ATP酶驱动未成熟神经元发育

为了探究人类特异性基因的功能，研究者利用人类诱导多能干细胞（iPSC）分化出的海马未成熟神经元（PROX1+DCX+）模型，聚焦于人类imGCs中显著富集的质子转运V型ATP酶（V-ATPase）家族。实验结果显示：

• 使用V-ATPase特异性抑制剂（Bafilomycin A1或Concanamycin A）处理，会显著损害人类iPSC来源的未成熟神经元的神经突生长。
• 同时，这些神经元的自发性钙振荡频率和幅度也显著降低，表明其功能成熟受阻。

这首次证明，在人类成年海马神经发生中特异性高表达的V-ATPase家族，对新生神经元的发育和功能成熟具有重要的调控作用。

总结与展望

这项研究首次绘制了哺乳动物成年海马未成熟神经元的跨物种分子图谱，并揭示了一个核心的演化原则：在细胞类型层面，保守的生理功能并非必然由保守的基因集驱动，而是可以通过招募物种特异的基因组合来实现“殊途同归”。这一发现对于理解人类大脑的独特演化以及构建更精准的疾病模型具有重要意义。

• 重塑神经发生演化观：挑战了“功能保守则分子机制必然保守”的传统认知，强调在利用模式生物研究人类神经发生时，必须重视分子层面的物种差异。
• 锁定人类特异性靶点：鉴定出V-ATPase等人类imGCs特异性高表达的基因家族，为探索其在人类认知、精神疾病（如抑郁症、精神分裂症）以及神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）中的潜在作用提供了全新切入点。
• 优化疾病模型：提示在利用人类干细胞模型研究神经发生相关疾病时，应特别关注那些在人类中特异富集的基因和通路，因为它们可能承载着人类特有的病理机制。

参考文献：
Zhou, Y., Su, Y., Yang, Q. et al. Cross-species analysis of adult hippocampal neurogenesis reveals human-specific gene expression but convergent biological processes. Nat Neurosci 28, 1820–1829 (2025).

相关阅读：

• Franjic, D. et al. Transcriptomic taxonomy and neurogenic trajectories of adult human, macaque, and pig hippocampal and entorhinal cells. Neuron 110, 452–469.e14 (2022).
• Hodge, R. D. et al. Conserved cell types with divergent features in human versus mouse cortex. Nature 573, 61–68 (2019).