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一份关于神经细胞剧烈变化的详细蓝图可能有助于找到治愈脊髓损伤的方法。

斑马鱼具有独特的再生断裂脊髓的能力，这种能力可能掌握着治愈人类类似损伤的关键。研究表明，受损神经元的存活和适应性对这种再生至关重要。与人类不同，斑马鱼的神经元在损伤后不会死亡，而是经历转化，成为愈合过程的核心。该研究表明，拯救这些神经元免于死亡，而不是仅仅关注干细胞，对于开发有效的脊髓损伤治疗可能是至关重要的。

斑马鱼与脊髓再生

斑马鱼是能够完全愈合断裂脊髓的稀有脊椎动物群体中的一员。清楚理解这种再生如何发生，可能为治愈人类脊髓损伤的策略提供线索。此类损伤可能是毁灭性的，导致永久性的感觉和运动功能丧失。

圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究绘制了一份详细的图谱，展示了斑马鱼脊髓再生中涉及的所有细胞——以及它们如何协同工作。在一个意外的发现中，研究人员表明，受损神经元本身的存活和适应性是完整脊髓再生所必需的。令人惊讶的是，该研究表明，能够形成新神经元的干细胞（通常被认为是再生的核心）起补充作用，但不领导该过程。

神经元在斑马鱼再生中的作用

研究人员发现，与人类和其他哺乳动物的脊髓损伤（其中受损神经元总是死亡）不同，斑马鱼的受损神经元在应对损伤时会剧烈改变其细胞功能，首先是为了生存，然后是为了在协调愈合的精确事件中承担新的和核心的角色。

“我们发现，我们试图在人类中实现的神经修复的几乎所有方面，在斑马鱼中都是自然发生的，”该研究的资深作者Mayssa Mokalled博士说。“我们做出的令人惊讶的观察是，在损伤后立即发生了强大的神经保护和修复机制。我们认为这些保护机制使神经元能够在损伤中存活下来，然后采用一种自发的可塑性——或功能的灵活性——这给了鱼类时间再生新的神经元以实现完全恢复。我们的研究已经确定了遗传靶点，这将有助于我们在人类和其他哺乳动物的细胞中促进这种类型的可塑性。”

绘制脊髓再生中的细胞功能图谱

通过绘制参与再生的各种细胞类型不断演变的角色，Mokalled和她的同事发现，存活的受损神经元的灵活性及其在损伤后立即重新编程的能力，领导了脊髓再生所需的事件链。如果这些在损伤中幸存的神经元被禁用，斑马鱼无法恢复正常的游泳能力，即使再生干细胞仍然存在。

当人类和其他哺乳动物的脊髓长线路被挤压或断裂时，它会引发一系列毒性事件，杀死神经元并使脊髓环境对修复机制产生敌意。这种神经元毒性可能为利用干细胞治疗人类脊髓损伤的尝试失败提供了一些解释。新的研究表明，任何成功治愈人类脊髓损伤的方法都必须从拯救受损神经元免于死亡开始，而不是专注于干细胞的再生。

“神经元本身，如果没有与其他细胞的连接，就无法生存，”Mokalled说。“在斑马鱼中，我们认为断裂的神经元可以克服损伤的压力，因为它们的灵活性帮助它们在损伤后立即建立新的局部连接。我们的研究表明，这是一种临时机制，可以争取时间，保护神经元免于死亡，并允许系统在构建和再生主要脊髓的同时保持神经元回路。”

哺乳动物新疗法的潜力

有证据表明，这种能力存在于哺乳动物神经元中，但处于休眠状态，因此这可能是新疗法的途径，研究人员说。

“我们乐观地认为，识别在斑马鱼中协调这种保护过程的基因——其版本也存在于人类基因组中——将帮助我们找到保护人类神经元免受我们在脊髓损伤后看到的细胞死亡浪潮的方法，”她说。

未来研究方向

虽然这项研究专注于神经元，但Mokalled说，脊髓再生是极其复杂的，她团队未来的工作将深入到一个新的细胞图谱中，以理解其他细胞类型对脊髓再生的贡献，包括中枢神经系统中的非神经元细胞（称为胶质细胞）以及免疫系统和血管系统的细胞。他们还在进行持续的研究，将斑马鱼中的发现与哺乳动物细胞（包括小鼠和人类神经组织）中发生的事情进行比较。

参考原文： Vishnu Muraleedharan Saraswathy, et al. “Single-cell analysis of innate spinal cord regeneration identifies intersecting modes of neuronal repair”. Nature Communications. 15 August 2024. DOI: 10.1038/s41467-024-50628-y.