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酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）能够抑制不受调控的细胞生长，常用于癌症治疗，但许多肿瘤会对这类药物产生耐药性。2011年5月18日发表在《自然》杂志上的一项研究《BCL6 enables Ph+ acute lymphoblastic leukaemia cells to survive BCR-ABL1 kinase inhibition》揭示了一条使癌细胞存活足够长时间以产生耐药性的途径，并证实通过抑制该途径，可以阻止急性淋巴细胞白血病（ALL）小鼠模型中的白血病细胞逃避TKI治疗和癌症复发。

罗斯韦尔公园癌症研究所的白血病免疫学家Meir Wetzler在给《科学家》杂志的邮件中表示：“这是一项非常重要的研究，表明ALL采用一种新机制对抗TKI治疗，为患者带来新的治疗希望。”

许多癌症（如白血病、乳腺癌、肺癌和恶性黑色素瘤）中，酪氨酸激酶发生突变，导致细胞不受调控地生长。癌症治疗的一个重大突破是开发出伊马替尼（商品名格列卫），它能抑制这些酪氨酸激酶，从而阻止癌症生长。然而，癌细胞并未死亡，而是进入静止状态，使得一些癌细胞进化产生耐药性，导致癌症复发。

肿瘤学家尝试使用不同的TKI来攻击癌症，但加州大学旧金山分校的白血病遗传学家Markus Muschen指出：“这是一场注定失败的战斗，癌症会不断进化产生耐药性后代，最终逃避所有TKI治疗，患者预后不佳。”

当许多研究聚焦于开发更强效的TKI时，Muschen及其同事决定采取不同策略：在第一时间阻止癌症进化产生耐药性。研究人员重点关注ALL，这是一种特别致命的白血病，占儿童白血病的70%，且经常对TKI产生耐药性。通过比较150名ALL患者的基因表达谱，他们发现一个基因持续上调：BCL6，该基因编码的蛋白在B细胞淋巴瘤中经常发生突变。

Muschen说：“我们最初认为BCL6蛋白不应该在那里。”但一年后，他们证实了该发现，在ALL细胞中确认了该功能性蛋白。

当B淋巴细胞产生抗体时，BCL6被激活。抗体生成过程涉及DNA断裂和重排，以产生多样的抗原结合位点。断裂的DNA通常会激活p53介导的DNA修复途径，如果损伤过大无法修复，则启动细胞凋亡。然而，BCL6会阻断B细胞中p53的产生，以便抗体分子得以构建。但这是一把双刃剑，因为p53也是一种主要的抗癌分子，阻断p53会促进癌生长或阻止癌细胞被杀死。

Muschen表示，这表明当使用TKI治疗后，癌细胞进入“紧急模式”，上调BCL6表达，同时关闭p53功能。这些细胞虽不再分裂，但也没有死亡。

具体而言，当研究人员用TKI治疗携带人源性ALL的小鼠时，他们观察到与患者相同的结果：癌细胞首先进入休眠状态，但最终重新激活，约3个月内杀死所有小鼠。然而，当使用TKI联合BCL6抑制剂治疗时，8只小鼠中有7只在近5个月后仍然存活。

Muschen说，这种“双管齐下”的治疗方法既能杀死癌细胞，也能阻止它们进化产生耐药性，是必需的：“你必须从两方面攻击白血病：攻击癌细胞的增殖模式，同时切断它们进入静止状态的途径。”

威尔康奈尔医学院的癌症药物学家Ari Melnick开发的BCL6抑制剂（用于治疗B细胞淋巴瘤）能结合BCL6，阻止其阻断p53信号通路。然而，该药物价格昂贵，一般人难以负担。因此，Muschen和Melnick合作，利用加利福尼亚再生医学研究所提供的360万美元基金，开发一种廉价的小分子抑制剂，并希望明年进行临床试验。

MD安德森癌症中心的肿瘤学家Elias Jabbour表示：“这非常有意义，但将细胞系研究成果转化为临床现实总是非常困难。在可预见的未来，我甚至不敢猜测其临床价值。”