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机体90%以上的感染发生在黏膜或由黏膜入侵，因此诱导黏膜表面产生分泌型IgA抗体（sIgA）至关重要。sIgA能阻止微生物在黏膜上皮层定植繁殖，防止其侵入上皮层。然而，大多数皮下或肌内注射的疫苗通常无法诱导黏膜sIgA抗体的产生，因此通过黏膜表面接种疫苗具有重要意义。黏膜免疫途径多样，包括口服、鼻腔、气溶胶吸入、结膜、阴道和直肠接种等，但实际应用中均存在难点，一般认为口服和鼻腔免疫是切实可行的。

口服疫苗具有诸多优越性：与传统的注射接种相比，口服疫苗可避免注射引起的疼痛和不适，减少污染风险；能模拟自然感染途径，使大部分黏膜表面接触疫苗，激活sIgA介导的第一道防线；既能诱导黏膜免疫反应，也能引发系统免疫反应；适合大规模人群接种，尤其适用于老年人和婴儿，因为黏膜免疫不受年龄相关机能障碍影响，且婴儿黏膜免疫系统发育早于全身免疫；抗原纯化要求相对较低，生产成本较低；此外，口服疫苗还能诱导全身耐受性，抵抗特异性T细胞介导的迟发性炎症反应，为口服抗炎疫苗的研究提供新前景，并可能用于防治自身免疫和过敏反应。

载体材料的选择至关重要：尽管口服免疫优势明显，但并非所有病原微生物都能成功减毒用于口服疫苗开发，且一些微生物难以在黏膜表面存活。特别是通过重组DNA技术和化学合成的新一代疫苗，虽避免了传统疫苗的副作用，但存在免疫原性差、在低pH和肠道酶作用下易降解、口服吸收率低等问题。因此，开发适用于不同抗原的口服疫苗传递系统（OVDS）十分必要。最有潜力的方法是将抗原包裹于微粒或纳米粒载体中，以保护抗原、提高靶向性、实现长效缓释并减少抗原用量。基于安全考虑，应避免使用减毒或基因修饰的微生物载体，而选择可生物降解、毒性低的天然或合成高分子聚合物。天然聚合物如淀粉、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖（CS）、胶原等，具有价格低廉、生物相容性好等优点，但存在批间差异大、疏水性差等缺点。合成聚合物如聚酯类、水凝胶、聚酸酐等，重现性好，降解速度和分子量可控，但水溶性差，仅溶于有机溶剂，不适用于活菌株或病毒抗原。

改善吸收的方法探索：口服纳米粒或微米粒后，胃肠道吸收率通常不足1%，这是开发微粒型OVDS的最大障碍。研究人员尝试了靶向传递系统和黏膜黏附传递系统。靶向传递系统通过将单克隆抗体或植物凝集素（如西红柿凝集素、UEA I）吸附于微粒表面，使其定位于M细胞，从而提高吸收率，但动物实验结果是否适用于人体尚不清楚。黏膜黏附传递系统利用黏膜黏附型聚合物（如聚富马酸-癸二酸酐、海藻酸钠、CS）制备微粒，使其黏附于肠黏膜层，延长胃肠道停留时间。例如，CS包衣的PLGA纳米粒口服后吸收显著提高，这归因于CS的生物黏附性和促进大分子穿透的能力。然而，黏附体系的转运时间受黏膜层生理代谢时间限制，且食物和肠内其他组分可能降低其有效性。

存在的问题与展望：口服疫苗虽理想，但仍面临挑战。关键问题是如何提高抗原微粒的吸收率，已尝试减小粒径、表面修饰、连接靶向分子、使用生物黏附材料等方法，但多数仅在动物体内成功，人体应用仍需研究。此外，口服疫苗必须消毒，但γ射线消毒会降低微球分子量，加速降解，并可能使部分抗原丢失抗原性。未来还需开发新型载体材料以提高疫苗在生产、贮存和使用过程中的稳定性。尽管存在这些问题，口服黏膜免疫仍是疫苗发展的重要方向，研究前景广阔。