近期结束的2006年美国心脏病学会（ACC）年会上，有关干细胞治疗缺血性心脏病的报告呈现出矛盾的结果：一方面，采用新注射方法注入干细胞治疗缺血性心肌病的研究显示了令人兴奋的疗效；另一方面，干细胞治疗急性心肌梗死的长期随访数据却令人失望。这一局面再次提醒热衷于干细胞治疗的临床医生，需要冷静对待这种疗法，并设计更科学、合理的临床试验来客观评价其疗效。干细胞治疗的黄金时期尚未到来，仍有许多问题亟待解决。

1. PROTECT-CAD试验

来自香港大学的Tse报告了第一项随机、对照的直接将干细胞注入心肌治疗慢性缺血性心肌病的临床试验。该研究包括经心肌和经冠脉两种途径注入干细胞，并尝试了干细胞的替代来源，如脐带血或经血。PROTECT-CAD试验中，“假操作”（对照组）具有决定性意义，且未发现安全性问题。Tse解释了该试验与既往大多数急性心肌梗死研究的不同之处：入选的是“无选择”的慢性缺血性心脏病患者，即经过最佳药物治疗后仍存在3~4级心绞痛症状的患者。

28例患者按2:1比例随机接受1~2个剂量的干细胞或安慰剂（盐水）注入。所有患者均从髂脊抽取干细胞，采用3D NOGA地图系统经导管直接注入目标缺血心肌；对照组接受心肌盐水注入。主要终点是6个月时的运动试验时间；次要终点包括磁共振成像（MRI）测定的左室射血分数（LVEF）、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）测定的心肌灌注以及安全性监测。结果显示，干细胞治疗组运动时间显著增加20.9%，对照组减少18%（P=0.026）；干细胞治疗组LVEF显著增加（7.6% vs 4.6%，P<0.01），且负荷诱发的心肌灌注减少31%，而安慰剂组增加26%（P=0.04）。干细胞注入安全，未发现肿瘤、心律失常、心肌钙化或猝死。Tse还指出，直接经心内膜注入可使11%的干细胞到达心肌，而经冠脉注入仅2%。

2. 经心肌和经冠脉联合治疗途径的探索

奥地利维也纳医科大学的Glogar报告了一项前瞻性研究：联合NOGA系统经心肌和经冠脉两种方法注入自体骨髓细胞，治疗17例常规血运重建疗效不佳的缺血性心肌病患者。与基线相比，患者6个月时整体射血分数（P=0.015）和室壁运动（P=0.035）显著改善。注入细胞总数与射血分数和局部线性缩短呈正相关，与负荷诱导和静息的灌注缺失呈负相关。与会学者认为，未来应进行随机、双盲研究比较经心肌与联合途径的疗效差异。

3. 心肌梗死后冠脉内移植骨髓细胞——BOOST试验18个月随访结果

冠脉内移植自体骨髓细胞可能促进急性心梗后左心室功能恢复，但临床研究表明，其效果仅在3~6个月时明显。BOOST试验旨在评估BMC移植对左心室功能的长期效果。60例患者在接受经皮冠脉介入治疗（PCI）后，按1:1随机分为对照组（最佳梗死后治疗）和BMC移植组（PCI后4.8±1.3天接受冠脉内BMC注射）。PCI后3.5±1.5天、6±1个月、18±6个月时行MRI检查。BMC移植未见不良反应。对照组平均LVEF在6、18个月后分别提高0.7%和3.1%；BMC移植组分别提高6.7%和5.9%。6个月时两组LVEF差异显著，但18个月时差异不再显著（P=0.27）。BMC移植组LVEF恢复速度明显快于对照组（P=0.001）。该结果提示，急性梗死后单独注射BMC对左心室收缩功能无长期效益，但可提高LVEF恢复速度（Circulation 2006,113:1287）。

4. 如何看待BOOST研究的长期随访结果？

2004年，BOOST研究者在Lancet上发表了随机分组自体BMC移植6个月的结果，显示局部和整体左心室功能明显改善，且18个月随访证实安全性。但18个月时，移植组局部左室功能和整体LVEF改善与对照组无显著差异，仅整体LVEF提高速度更快。该试验未观察到BMC移植减少“延迟增强”现象，对左室舒张末容积（LVEDV）也无显著影响，提示BMC可能仅对左心室重构有作用。美国波士顿圣伊丽莎白医疗中心的Losordo质疑样本量不足（60例），认为溶栓药物试验基于上万例患者才证实r-tPA可改善LVEF 4%。尽管多项小样本试验显示干细胞益处，但BOOST数据提示疗效可能是短期的。此外，除TOPCARE-AMI试验（12个月随访显示LVEF改善保持）外，其他试验多以6~9个月为终点。更大的问题是，研究者是否充分了解该领域的药代动力学、药效动力学和机制？Losordo建议成立委员会以更好地理解临床前实验结果，并基于此设计临床试验。BOOST试验的长期结果无疑会抑制热情，但“失败”能帮助我们更好地理解现行治疗选择。

2006年1月14日，比利时Gasthuisberg大学医院的Janssens等在Lancet上发表了一项随机、双盲、安慰剂对照研究：接受干细胞治疗后未见左室功能改善，但细胞移植有利于改善梗死后心肌重构。他们指出，BOOST研究为非盲设计，且抽取骨髓和经冠脉注射均可引起细胞因子释放，影响梗死愈合和功能恢复，因此对照组必须进行完全相同的操作。该研究入选67例患者，PCI后均抽取骨髓，然后经冠脉注入干细胞或安慰剂。随访4个月时，MRI显示两组LVEF恢复无显著差异，但细胞移植组心梗面积显著减少，局部收缩功能改善。Janssens认为，心梗面积减少与骨髓细胞对梗死心肌的重构作用有关。

2005年11月，美国心脏学会（AHA）年会上公布的REPAIR-AMI试验结果：6个月时未见左室功能改善（MRI检查），但左室血管造影显示4个月时LVEF提高2.5%。不同中心结果差异可能与显像模式、移植细胞数量和类型、患者年龄、细胞移植时机、左室功能受损程度及随访时间等因素有关。Janssens等认为，未来研究应仔细考虑显像模式、细胞数量和表型，以及患者年龄、注入时间和左室功能级别。无论显示何种受益，均需长期随访。鉴于骨髓细胞移植的花费和复杂性，目前其在改善左室整体功能上无显著优势。细胞移植是否有助于大面积心梗或左室功能严重受损患者的心室重构，有待进一步研究。

5. 入选患者危险性太低，难以显示受益？

美国克利夫兰临床基金会的Penn认为，目前研究显示LVEF未获改善，一个重要原因是入选病例为低危患者。基线时MRI测定的LVEF已为47%，很难期望通过干细胞注入进一步提高。最初动物实验的潜在益处来自大面积梗死动物，因此未来临床试验应入选急性心梗后发病率和死亡率较高的高危患者。Penn认为，应将临床与基础研究相结合，虽然充满挑战，但值得努力。目前，急性心梗的再生治疗仍是一个难圆的梦，但我们有信心，相信这种方法最终可为心肌梗死患者提供有效治疗手段。

北京大学人民医院心内科 王伟民 刘健