导语：我们的大脑整合感觉、认知和内部状态信息与记忆，以提取行为相关性。皮质-海马相互作用可能介导这种交互，但潜在的环路机制仍不清楚。与内嗅皮层到海马通路不同，我们对海马到皮层的反馈回路的组织和功能知之甚少。本研究报道了小鼠中两条功能不同的平行海马-内嗅皮层反馈通路：经第5层的经典双突触途径和至第2/3层的新型单突触输入。环路图谱揭示，海马输入主要驱动第5层的兴奋，但在第2/3层则驱动前馈抑制。在与皮层第1层输入重复配对后，海马输入在第5层发生同突触长时程增强，但在第2/3层则诱导异突触可塑性和动作电位输出。行为上，海马输入至第5层和第2/3层分别支持物体记忆编码与回忆。在导航过程中的双光子成像显示，海马抑制会降低空间调谐的皮层轴突活动。研究者提出了一个模型，其中海马反馈可以迭代地塑造持续的皮层处理。
海马-皮层反馈回路：一个被忽视的关键通路
海马体对于记忆的形成和提取至关重要，这通常依赖于其与内嗅皮层的相互作用。经典的模型聚焦于内嗅皮层→海马（齿状回→CA3→CA1）的“前馈”通路。然而，海马体如何将处理后的信息“反馈”回内嗅皮层，以指导感觉处理和记忆提取，其环路机制在很大程度上是未知的。
以往研究提示海马可能通过多突触途径影响内嗅皮层深层，但新皮层（包括内嗅皮层）的第2/3层是主要的输出层，负责将信息发送回海马及其他区域。因此，理解海马如何直接影响内嗅皮层第2/3层的活动，对于阐明记忆相关的信息流至关重要。
核心发现：两条平行反馈通路，不同功能与可塑性
1. 发现两条解剖与功能上分离的反馈通路
利用顺行示踪和光遗传学，研究揭示海马CA1区直接投射至内嗅皮层的两个不同靶层：
- 第5层（ECL5）：经典的双突触通路（CA1→ECL5→ECL2/3）。
- 第2/3层（ECL2/3）：一个此前未知的单突触、直接通路。
环路功能图谱显示，海马输入在ECL5主要驱动兴奋性反应（通过激活局部ECL5锥体神经元），但在ECL2/3则主要驱动前馈抑制（通过优先激活表达小清蛋白的中间神经元）。这提示两条通路在信息处理中扮演截然不同的角色。
2. 差异性突触可塑性
当海马输入与来自新皮层第1层的“感官”输入（模拟内嗅皮层接收的皮层信息）进行重复配对时：
- 在ECL5，海马输入发生同突触长时程增强——即被共同激活的突触本身得到加强。
- 在ECL2/3，这种配对诱导了异突触可塑性和动作电位输出——海马输入虽未直接增强，但能够门控ECL2/3锥体神经元对皮层输入的反应，使其产生输出。
这种通路特异性的可塑性规则，为信息在海马-内嗅皮层环路中的不同处理阶段如何被选择性地“写入”或“读出”提供了机制。
3. 行为上的功能分离：编码 vs. 回忆
通过化学遗传学特异性沉默海马至ECL5或ECL2/3的输入，研究发现：
- 沉默海马→ECL5通路损害了新物体位置记忆的编码（在学习阶段）。
- 沉默海马→ECL2/3通路损害了新物体位置记忆的回忆（在提取阶段）。
这表明，海马反馈回路不仅参与记忆形成，还通过不同亚层回路将“编码”与“提取”功能在空间上分离。
4. 在体功能：海马反馈调节内嗅皮层轴突的空间调谐
为了探究海马反馈如何实时调节内嗅皮层活动，研究者在清醒小鼠进行虚拟现实导航任务时，对投射至海马CA1区的内嗅皮层轴突进行了双光子钙成像。当化学遗传学沉默海马反馈时，这些内嗅皮层轴突的空间调谐性显著降低（在熟悉和新奇环境中均如此），同时其活动水平也发生改变。这直接证明，海马反馈回路持续地塑造着内嗅皮层输出，以支持空间认知。
结论与意义：重塑海马-内嗅皮层环路的理解
这项研究为海马如何动态调控其最重要的输入来源——内嗅皮层——提供了全新的机制性见解。
- 理论突破：推翻了海马→内嗅皮层反馈主要依赖多突触、间接通路的观点。确立了两条平行、功能分离的直接与间接通路的存在。这为理解记忆的“编码-提取”分离、模式完成与模式分离等计算提供了具体的环路基础。
- 环路机制：揭示了海马输入在不同皮层层级的差异性突触传递与可塑性规则（ECL5的兴奋与同突触增强；ECL2/3的前馈抑制与异突触门控）。这解释了为何海马可以根据行为需求，灵活地增强或抑制不同内嗅皮层输出通路的活动。
- 计算模型：研究者提出了一个模型，其中海马反馈通过迭代的、循环的相互作用，持续更新内嗅皮层的表征，使之与内部目标和记忆保持一致。这为海马-新皮层对话在记忆巩固和提取中的作用提供了计算框架。
- 行为关联：将特定环路（海马→ECL5 vs. ECL2/3）与记忆的不同阶段（编码 vs. 提取）直接联系起来，为记忆障碍的精准环路干预提供了潜在靶点。
该研究的通讯作者Jayeeta Basu总结道：“我们的工作揭示了一个复杂的海马-内嗅皮层反馈网络，它不仅将信息传回皮层，还以通路和层特异性的方式动态调节皮层如何响应其他输入。这可能是大脑利用内部模型（记忆）来塑造正在进行的感觉处理和指导行为的核心机制。” 这项发表于《Nature Neuroscience》的研究，通过精密的环路解析、功能成像和行为学，揭开了海马-皮层反馈回路的神秘面纱，为理解记忆如何自上而下地塑造感知与行为提供了关键的神经机制。