美国的生物医学研究领域有几个著名的私人实验室，例如纽约长岛的冷泉港实验室（Cold Spring Harbor Lab）和加州拉荷雅的沙克研究院（Salk Institute，以小儿麻痹疫苗开发者沙克命名）。然而，位于缅因州巴尔港（Bar Harbor）的杰克森实验室（Jackson Laboratory）可能鲜为人知。这个坐落在沙漠山岛（Mt. Desert Island）峭壁上、俯瞰大西洋的研究机构，是小鼠研究的圣地，拥有超过七十年的历史，比同样建在悬崖上、俯瞰太平洋的沙克研究院（四十年历史）更为悠久，但略逊于百年历史的冷泉港实验室。

杰克森实验室由遗传学家克拉伦斯·C·立托尔（Clarence C. Little, 1888-1971）于1929年创立。立托尔毕业于哈佛大学，第一次世界大战后曾在冷泉港实验室工作三年。他的最大贡献是建立了近亲繁殖的纯系小鼠，其中黑色品种C57BL至今仍被广泛使用。立托尔于1922年担任缅因大学校长（年仅32岁，是美国当时最年轻的校长），三年后转任密歇根大学校长。尽管身居校长之位，他并未放弃研究，每年夏天都回到巴尔港休假并进行实验。1929年，因治校理念与校董事会不合，他主动辞职，带着七位年轻同事回到巴尔港建立了实验室。实验室的主要赞助人之一、底特律汽车工业巨头罗斯科·B·杰克森（Roscoe B. Jackson）提供了资金，因此实验室以他的名字命名。研究方向主要集中在癌症和免疫排斥。

杰克森实验室成立后不久，美国股市崩盘，进入经济大萧条时期。为了生存，实验室开始出售自己培育和繁殖的纯系小鼠以补贴开销。从此，杰克森实验室不仅从事研究，还成为全美乃至全球各种纯系小鼠最重要的养殖和供应中心。

1947年，沙漠山岛的一场野火将整个实验室化为灰烬。许多人劝立托尔将实验室迁往其他更有规模的学术机构，但他坚持重建并积极募款。两年半后，全新、设备更先进的杰克森实验室在原址重新开张，各种品系的小鼠从美国、加拿大和英国各地涌入，包括之前从该实验室送出的以及许多新的突变种。其中有两个突变种与体重和代谢控制有关，这也是本文的另一主角。

1950年代初，实验室的动物房管理员发现了一只体型异常硕大的老鼠蜷缩在角落。起初研究人员以为是怀孕，但迟迟未见分娩，才发现那是一只公鼠。这只老鼠的食量是正常鼠的三倍，不吃东西时则安静不动。于是，研究人员将其命名为“肥胖”（obese），简称ob鼠。

Ob鼠由隐性基因突变引起，必须两个ob基因都发生突变才会表现出极度肥胖。由于这种老鼠不易繁殖，且存在不同的突变种导致实验解释困难，因此使用ob鼠的研究并不多。

1966年，杰克森实验室的生化学家道格拉斯·寇尔曼（Douglas Coleman）及其同事发现了另一种肥胖老鼠。这种老鼠没有ob鼠那么胖，但表现出糖尿病症状：多饮、多尿、高血糖、尿糖，并对胰岛素不敏感。因此，他们将其命名为“糖尿病”（diabetic），简称db鼠。由于糖尿病是影响人类的重要疾病，db鼠的出现给研究人员带来了很大希望，尤其是针对肥胖且胰岛素不缺乏的2型糖尿病。

随后，寇尔曼进行了一项精巧的实验，揭示了ob鼠和db鼠突变不同但相关的机制。他采用手术将两只老鼠的腹侧皮肤和腹膜切开后缝合，形成连体动物（类似连体婴），使彼此的血液得以交换。他分别进行了db与正常、ob与正常以及db与ob之间的连体实验。结果发现：与db鼠连体的正常鼠几乎停止进食，最终瘦弱而死；与ob鼠连体的正常鼠存活良好，且ob鼠体重下降；而将ob与db鼠连体，两只老鼠都逐渐变瘦并死亡。

这个实验表明：ob鼠体内似乎缺乏某种抑制食欲和体重的物质，但可以从正常鼠获得；而db鼠体内似乎拥有过多的这种物质，可以作用于正常鼠和ob鼠，导致这些动物挨饿致死，但db鼠本身可能缺乏这种物质的受体，因此无法产生作用。关于这种未知物质的来源和作用部位，曾有诸多猜测，最终锁定在脂肪组织和下丘脑。这一发现与之前关于人体体重受“脂肪计”控制、根据“设定点”调节进食和能量消耗的假说不谋而合。寇尔曼的研究生涯后期致力于寻找这个未知因子，但直到1991年从杰克森实验室退休，都未能如愿。

后来，在1994年，杰弗里·弗里德曼（Jeffrey Friedman）等人成功克隆了ob基因，并发现其编码的蛋白质——瘦素（leptin），由脂肪组织分泌，作用于下丘脑，调节食欲和能量代谢。这一发现证实了寇尔曼的假说，并开启了肥胖研究的新纪元。

参考文献：
1. Coleman DL. Obese and diabetes: two mutant genes causing diabetes-obesity syndromes in mice. Diabetologia. 1978;14(3):141-148.
2. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. 1994;372(6505):425-432.