导语： 脑干是中枢神经系统的基本组成部分，但传统上被排除在活体人脑绘图研究之外，阻碍了我们对脑干如何影响皮层功能的全面理解。2024年10月16日，《自然·神经科学》在线发表了一项来自美国斯坦福大学、哈佛医学院、麻省总医院等机构的里程碑式研究（2024年第27卷2500–2511页）。研究者利用高分辨率7特斯拉功能磁共振成像，绘制了涵盖58个脑干核团（跨越中脑、脑桥和延髓）与皮层的功能连接组。他们发现了一个紧凑的整合性脑干枢纽集，与大脑皮层具有广泛的连接。脑干与皮层之间的连接模式表现为神经生理振荡节律、认知功能专门化模式以及单模态-跨模态功能层级。这些持续的皮层功能拓扑结构与脑干核团之间的对齐，是由多种神经递质受体和转运蛋白的空间排列塑造的。该研究将皮层功能的多个组织特征追溯至脑干，为我们理解大脑的整体功能架构提供了全新的整合视角。
研究背景：皮层功能研究的“缺失拼图”
皮层研究的偏倚
现代人脑功能研究（如静息态功能连接、任务激活图谱）主要集中于大脑皮层，因为此处信噪比最高。然而，脑干作为：
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生命维持中枢（呼吸、心跳、觉醒）
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意识调控中心
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多种神经递质系统起源（去甲肾上腺素、血清素、多巴胺、乙酰胆碱）
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全身感觉与运动信息的中继站
其在皮层功能塑造中的角色长期被忽视，主要原因是脑干成像技术难度极高（体积小、位置深、邻近血管和脑脊液、易受生理噪声污染）。
技术突破
近年来，超高场强MRI（7T） 结合脑干特定生理噪声去除算法和脑干核团概率图谱的发展，使得在活体人脑中系统研究脑干功能成为可能。
核心发现之一：脑干-皮层功能连接的基本特征
数据与验证
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参与者：20名健康成年人（10男，10女，年龄29.5±1.1岁），同时采集7T和3T静息态fMRI（复制数据集）
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分区：皮层（Schaefer 400区）+ 脑干（Brainstem Navigator图谱，58个核团，覆盖中脑、脑桥、延髓）
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脑干核团验证：通过PET神经递质受体/转运蛋白密度图验证了图谱的生物学有效性（如5-HTT在中缝核、DAT在黑质/腹侧被盖区、NET在蓝斑高密度）（补充图1）
脑干-皮层功能连接的宏观模式（图1）
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皮层-皮层功能连接：呈现熟悉的网络组织，与HCP数据相关（r=0.58）
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脑干-皮层连接强度：显著高于脑干-脑干内部连接（p<0.001）（图1d）
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距离依赖性：
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皮层-皮层连接随欧氏距离增加而减弱（r=-0.29）
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脑干-皮层连接受距离影响较小（r=-0.11）（图1e），符合脑干白质束主要投射至皮层外区域的特点
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核心发现之二：脑干-皮层连接枢纽
脑干→皮层枢纽（图2a）
定义：与皮层功能连接总强度最高的脑干核团（加权度）。
| 脑区 | 核团举例 | 推测功能 |
|---|---|---|
| 中脑 | 中脑网状结构、导水管周围灰质、中缝背核 | 觉醒、痛觉调节、血清素系统 |
| 脑桥 | 脑桥网状核、背外侧被盖核、前庭核 | 运动协调、乙酰胆碱系统、平衡 |
| 延髓 | 下橄榄核、下延髓网状结构 | 运动学习、自主调控 |
有趣发现：蓝斑（去甲肾上腺素系统的核心核团）并非强枢纽，提示其整合功能可能具有状态依赖性（在特定行为上下文才显现）。
皮层→脑干枢纽（图2b）
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模式：呈现前-后梯度，前扣带回是最高枢纽
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结构基础：
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弥散张量成像显示前部皮层到脑干的结构连接更强
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von Economo神经元（仅存在于前部皮层第V层）表达与长程投射相关的转录因子
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细胞构筑分类（图2c-d）：
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边缘叶和岛叶：与脑干连接最强
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单模态皮层（初级感觉/运动区）：与脑干连接最弱
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与神经振荡的关联（图2e）
皮层→脑干加权度与MEG功率谱显著相关（r>0.5），特别是α功率（r=-0.71，p=0.016，经空间自相关校正）。符合“α振荡代表丘脑感觉门控”的理论，提示脑干-皮层同步性可能调节感觉传入。
核心发现之三：脑干核团的功能专门化与认知图谱
分析方法（图3a）
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回归掉每个核团与皮层的连接中主导模式（脑干→皮层加权度）的影响
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计算脑干核团之间皮层连接模式的相似性
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Louvain社区检测识别功能模块
五社区解决方案（γ=2.8，图3b，表1）
| 社区（颜色） | 主要脑干核团 | 皮层连接靶区 | 认知关联（Neurosynth元分析） | 神经递质特征 |
|---|---|---|---|---|
| 黄色（感觉运动） | 下丘、前庭核、下橄榄核 | 单模态皮层（初级感觉运动区） | 感官知觉、运动 | H3、MOR、NET、D2主导 |
| 灰色（感觉运动） | 上橄榄复合体、内脏-感觉-运动复合体、中缝大核 | 腹侧运动/感觉皮层、角回/缘上回（高级运动协调） | 语言、运动协调 | （与黄色在粗粒度下合并） |
| 粉色（情绪/觉醒） | 腹侧被盖区、中缝背核、中脑网状结构 | 扣带回 | 情绪调节、成瘾、觉醒 | H3、MOR、NET、D2、5-HTT、VAChT |
| 绿色（高级认知） | 黑质、红核、上丘、导水管周围灰质 | 内侧跨模态皮层（楔前叶、额极） | 自传体记忆、社会认知 | DAT、5-HTT主导 |
| 蓝色（高级认知） | 蓝斑、背外侧被盖核、脑桥网状核 | 广泛跨模态皮层（内侧+外侧） | 工作记忆、认知控制、记忆提取 | NET主导（蓝斑所在地） |
功能灵活核团
少数双侧核团的左右半球被分配到不同社区（如表1中的黑质、红核、脚桥被盖核、蓝斑下核等），提示它们可能参与多种认知功能，具有功能灵活性。
核心发现之四：神经递质受体/转运蛋白的“化学架构”签名（图4）
方法
使用18种神经递质受体/转运蛋白的PET图谱（来自neuromaps），建立多元线性回归模型预测每个脑干社区皮层连接模式的空间分布，并通过优势分析评估每种受体的相对贡献。
关键结果
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NET（去甲肾上腺素转运蛋白） 在所有社区中均占主导地位，在蓝色社区（蓝斑） 中贡献最大
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绿色社区（高级认知） 与单胺类转运蛋白（DAT、5-HTT）对齐（黑质-多巴胺；中缝核-血清素）
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感觉运动（黄色）和情绪（粉色）社区的拟合优度（）最高，受组胺H3、阿片MOR、NET、D2等多种代谢型受体调控
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NET的普遍主导可能与蓝斑的状态依赖性激活有关：其空间分布使其在多种认知上下文中“随时可用”
核心发现之五：脑干连接定义皮层的单模态-跨模态层级（图5）
方法
计算皮层区域之间脑干连接模式的相似性，使用扩散映射嵌入提取第一梯度。
关键结果
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第一梯度：与皮层-皮层功能连接的主梯度高度相关（r=0.77，p=0.0001），后者被广泛认为是单模态（初级）→ 跨模态（高级） 的功能层级
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脑干连接梯度将皮层区域分为两个极端：
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负分（单模态）：主要连接尾侧脑干（延髓、下丘等）
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正分（跨模态）：主要连接中脑/脑桥（VTA、蓝斑、黑质、中缝背核等）
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结论：皮层功能层级的两极可能由脑干输入“锚定”，皮层-皮层连接则填充中间的渐变
核心发现之六：向皮层下结构的扩展（补充图13）
研究将分析扩展至14个皮层下结构（基底节、丘脑、杏仁核、海马等）和8个间脑核团（LGN、MGN、丘脑底核等）：
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丘脑、下丘脑、LGN是与脑干连接最强的皮层下区域
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社区归属：
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蓝斑、中缝背核、黑质（神经调节核团）+ 丘脑、尾状核 → 连接跨模态皮层
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导水管周围灰质、上丘 + 伏隔核、下丘脑 → 连接腹内侧前额叶
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前庭核、下橄榄核 + 壳核、苍白球 → 连接运动皮层
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脑干-皮层连接梯度在皮层下结构中的对应：海马、杏仁核、MGN连接单模态区；尾状核、壳核、丘脑、LGN连接跨模态区
综合模型：脑干作为皮层功能架构的“主旋律”
核心概念
皮层功能的多个组织特征——神经振荡节律、认知专门化、单模态-跨模态层级、神经递质空间分布——均与脑干核团的功能连接模式高度对齐。脑干并非被动中继，而是主动塑造皮层动态的基础设施。
生物能量学假说（内感受-运动控制）
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与脑干连接最强的皮层区域是无颗粒/少颗粒皮层（前扣带回、腹侧前岛叶），参与内感受（感知身体内部状态）和内脏运动控制（调控身体内部器官）
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这些区域也是“领域通用”的，参与情绪、记忆、奖赏、认知控制等多种功能
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脑干核团（导水管周围灰质、臂旁核、内脏-感觉-运动复合体）同样具有领域通用性，分布于所有五个社区
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推测：脑干-皮层连接可能反映脑干参与身体能量平衡调控（Allostasis）——皮层预测代谢需求（内感受），脑干执行调控（内脏运动），并监测结果
与动物示踪研究的跨物种一致性
| 脑干核团 | 动物示踪发现（非人灵长类/啮齿类） | 本研究（人fMRI） |
|---|---|---|
| VTA、黑质、中缝背核、蓝斑、臂旁核 | 密集投射至前额叶 | 与跨模态皮层高连接 |
| 中缝吻侧核 | 投射至皮层 | 与跨模态皮层连接 |
| 中缝尾侧核 | 投射至脊髓/脑干运动核 | 与单模态皮层连接 |
| 蓝斑 | 对前额叶的去甲肾上腺素释放强于运动皮层 | 与跨模态皮层高连接（虽非枢纽） |
对神经精神疾病和临床研究的启示
| 疾病 | 脑干受累（已知） | 本研究提供的框架 |
|---|---|---|
| 帕金森病 | α-突触核蛋白病理从脑干（迷走神经背核、蓝斑）向皮层扩散 | 脑干-皮层连接模式可预测病理扩散轨迹；脑干核团可作为早期干预靶点 |
| 抑郁症 | 蓝斑-去甲肾上腺素、中缝核-血清素系统功能障碍 | 蓝色社区（认知控制/记忆）和粉色社区（情绪）的PET示踪剂可能作为生物标志物 |
| 焦虑/创伤后应激障碍 | 导水管周围灰质、臂旁核、蓝斑过度激活 | 这些核团位于粉色（情绪）和绿色（社会认知）社区，提示多系统参与 |
| 癫痫/意识障碍 | 脑干网状结构、蓝斑调节觉醒 | 脑干-皮层连接模式可能预测意识恢复的可能性 |
| 正常老化/认知衰退 | 蓝斑-去甲肾上腺素系统最早退化 | 蓝色社区的连接强度可能作为认知储备的指标 |
方法学亮点与复制性
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复制数据集：3T扫描（同20名参与者），结果与7T高度一致（脑干-皮层连接r=0.70）
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分半重采样：100次随机分半，脑干-皮层枢纽相关性0.90-1.00
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替代分区：100区皮层分区重复所有分析，结果一致
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个体变异性：
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脑干-皮层连接模式在个体间中等相关（平均r=0.45）
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脑干→皮层枢纽模式高度保守（平均r=0.69）
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皮层→脑干枢纽模式变异性较大（平均r=0.32）
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局限性与未来方向
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空间分辨率限制：7T fMRI（1.1mm各向同性）仍无法解析极小的脑干亚核；图谱配准可能造成边缘重叠（<5% voxels）
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时间分辨率：TR=2.5s，无法捕捉脑干的快速动力学（秒级）
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样本量：20人虽为脑干成像的最大数据集之一，但不足以进行可靠的个体差异-行为关联分析
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无方向性：功能连接为无向相关，无法区分脑干→皮层 vs 皮层→脑干的方向
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静息态局限性：任务态下脑干-皮层连接可能动态重构（如蓝斑在任务中才成为枢纽）
未来方向：
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更大样本（n>100）结合认知/人格/精神病理量表，建立脑干-皮层连接的行为图谱
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任务态fMRI（情绪调节、记忆提取、疼痛预期）捕捉脑干的上下文依赖性激活
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脑干-皮层有效连接（DCM、GCA）推断信息流向
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扩散MRI纤维追踪重建脑干-皮层结构连接，与功能连接对照
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脑干-皮层-小脑-脊髓全中枢连接组，构建完整的人脑功能架构
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临床转化：在帕金森病、抑郁症、焦虑症患者中检测脑干-皮层连接异常，作为早期诊断标志物和神经调控靶点（DBS、TMS）
资源可及性
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神经递质PET图谱：neuromaps (https://netneurolab.github.io/neuromaps)
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功能连接数据：将公开于DANDI（dandiset 001132）
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分析代码：GitHub（见原文）
结语
这项研究利用超高场7T fMRI和脑干特异性分析技术，绘制了人脑58个脑干核团与皮层的功能连接图谱，揭示了脑干-皮层功能架构的整合特性。研究发现：脑干中存在紧凑的整合枢纽（中脑网状结构、导水管周围灰质等）；脑干核团的皮层连接模式可以聚类为五个功能社区，分别与感觉运动、情绪、高级认知（自传体记忆、工作记忆）相关联，这些关联由多种神经递质受体/转运蛋白的空间分布所塑造；皮层-脑干连接强度沿前-后梯度分布，定义了皮层的单模态-跨模态功能层级。该研究首次在活体人脑中系统证明了皮层功能的多个组织特征可以追溯至脑干，将我们的研究视野从皮层扩展至全脑，为理解脑干在健康与疾病中的作用提供了整合性框架。
原始论文：Hansen, J.Y., Cauzzo, S., Singh, K. et al. Integrating brainstem and cortical functional architectures. Nat Neurosci 27, 2500–2511 (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01787-0