导语：知觉可以通过经验得到改善，但这种改善存在一定限度。目前尚不清楚这些知觉极限是绝对不可逾越的，还是可以通过增强的神经调节和/或可塑性部分克服。近期研究表明，外周神经刺激，特别是迷走神经刺激（VNS），可以改变神经活动并增强经验依赖性可塑性，但对其所募集的中枢机制知之甚少。2024年9月16日，《自然·神经科学》在线发表了一项来自纽约大学医学院等机构的重要研究（2024年第27卷2152–2166页）。研究者开发了一种用于小鼠的听觉辨别任务，并植入了VNS电极。在行为过程中应用VNS，可逐渐提高辨别能力，超越单纯训练所能达到的水平。双光子成像显示，VNS诱导了听觉皮层反应的改变，并激活了投射至皮层的胆碱能轴突。解剖学和光遗传学实验表明，VNS可通过激活中枢胆碱能系统来增强任务表现。这些结果强调了胆碱能调节对于VNS功效的重要性，并可能有助于进一步改进用于临床疾病的VNS方法。

研究背景：知觉学习的局限性与神经调控

知觉学习的神经基础

• 知觉学习：通过经验改善感知能力（如辨别声音频率、视觉朝向）
• 皮层可塑性：初级感觉皮层（A1、V1）中神经元感受野重塑、反应增益改变
• 神经调节：基底前脑胆碱能系统投射至整个皮层，释放乙酰胆碱，增强皮层可塑性

迷走神经刺激（VNS）的已知效应

• 临床应用：已批准用于难治性癫痫和抑郁症
• 动物研究：VNS + 感觉刺激 → 皮层频率选择性增强、促进中风后恢复
• 已知机制：VNS激活孤束核（NTS），进而投射至蓝斑（去甲肾上腺素）和基底前脑（乙酰胆碱）

未解决的问题

• VNS是否可通过增强胆碱能调节来提高知觉学习的上限？
• VNS如何改变听觉皮层的神经表征？
• 胆碱能系统在VNS介导的学习增强中是否必需？

核心发现之一：VNS配对提高听觉辨别能力（图1-2）

行为范式

• 任务：Go/No-go听觉辨别（2-4周训练）
  • 目标频率（中心频率，如16 kHz）：舔水奖励
  • 非目标频率（±0.25、±0.5、±1.0 octave）：不奖励
• 稳定表现：约70-75%正确率，无法进一步提高（图1c, Extended Data Fig. 1）
• VNS配对：
  • 在正确试次的奖励期（舔水后）给予VNS（0.8-1.0 mA, 500 ms, 0.1 Hz）
  • 对照组：同样植入电极但无电流（假刺激）

关键结果（图2）

• VNS配对组（n=7）：
  • 18-20天VNS配对后，整体表现显著提高（65.4% → 77.1%）
  • 辨别更精细：对±0.25 octave的辨别能力增强（vs 对照组）
  • 反应率增加（+4.5%），对照组反应率下降（-7.8%）
• 假刺激组（n=10）：表现无显著变化
• 无VNS配对（仅训练更长时间）：无法进一步提高表现（Extended Data Fig. 2）
• VNS效应特异于任务相关刺激：仅在正确试次后给予VNS才有效（非配对VNS无效）

核心发现之二：VNS改变听觉皮层神经表征（图3-4）

双光子钙成像（A1）

• 标记：Thy1-GCaMP6s小鼠（皮层第2/3层神经元）
• 刺激：被动呈现不同频率的纯音（无任务）
• 成像时间点：VNS配对前、配对期间（第3、6、9、11天）

关键结果（图3-4）

• VNS配对组（n=7只小鼠，2,203个神经元）：
  • 频率调谐：对目标频率的反应选择性增强
  • 群体解码：解码准确性随时间增加（第3天 vs 第11天）
  • 抑制性变化：部分神经元反应降低（可能通过皮层抑制性回路重塑）
• 假刺激组（n=4只小鼠，1,033个神经元）：无显著变化
• 结论：VNS配对重塑A1的频率表征，使其更特异于行为相关刺激

核心发现之三：VNS激活中枢胆碱能系统（图5-7）

胆碱能轴突成像

• 标记：ChAT-Cre × Ai32小鼠（胆碱能神经元表达ChR2）
• 成像：A1中胆碱能轴突的GCaMP信号
• 结果：VNS显著增加胆碱能轴突的钙活动（图5）

光遗传学抑制

• 策略：在VNS配对期间，通过光遗传学抑制基底前脑胆碱能神经元
• 结果：消除了VNS配对的行为增强效应（图6）
• 结论：胆碱能系统是VNS增强知觉学习的必要中介

药理学验证

• 策略：全身注射毒蕈碱受体拮抗剂（阿托品）
• 结果：阻断VNS配对的行为效应（图7）
• 结论：乙酰胆碱通过毒蕈碱受体发挥作用

讨论与展望

本研究首次证明，VNS可以通过募集中枢胆碱能系统来突破知觉学习的自然极限。这一发现不仅揭示了VNS增强可塑性的关键神经机制，还为优化VNS参数以治疗神经系统疾病（如中风后康复、耳鸣、精神疾病）提供了理论基础。未来研究可进一步探索VNS与特定感觉刺激的时间配对策略，以及胆碱能受体亚型在其中的具体作用。

参考文献： Martins, A.R.O., et al. Vagus nerve stimulation recruits the central cholinergic system to enhance perceptual learning. Nature Neuroscience 27, 2152–2166 (2024).