导语：空间记忆引导动物高效导航至期望目的地。然而，目标位置编码及其转化为目标导向导航的神经元和环路机制仍不清楚。2024年9月27日，《自然·神经科学》在线发表了一项来自约翰霍普金斯大学、马克斯·普朗克佛罗里达神经科学研究所等机构的重要研究（2024年第27卷2178–2192页）。研究者证明，小鼠在庇护所体验期间快速形成对庇护所的空间记忆，并在面临威胁时引导逃逸行为至目标位置。腹侧被盖区多巴胺能神经元及其至伏隔核的投射编码与庇护所相关的安全信号。光遗传诱导的时相性多巴胺信号足以创建指导逃逸导航的位置记忆。多巴胺能和海马谷氨酸能输入汇聚至NAc，在庇护所体验期间介导NAc神经元亚群中目标相关记忆模块的形成。人工共激活该目标相关NAc ensemble与背侧导水管周围灰质神经元，足以触发记忆引导而非随机的逃逸行为。这些发现提供了认知回路模块连接记忆与目标导向行动的因果证据。

研究背景：目标导向导航的记忆机制

空间记忆与认知地图

• 认知地图：动物通过经验快速形成与环境目标绑定的空间记忆
• 海马-内嗅系统：包含位置细胞、网格细胞、头方向细胞，提供空间表征
• 缺失环节：海马-内嗅系统缺乏直接连接至运动控制的通路 → 可能存在独立的目标导向系统

伏隔核作为“目标系统”

• 功能定位：整合认知和情感信息，参与行动选择
• 输入：海马（空间-情境信息）+ VTA多巴胺（奖赏价值）
• 证据：NAc中存在目标相关放电；计算模型可模拟基于NAc的目标位置学习

未解决的问题

• NAc中目标记忆模块是如何形成的？
• 多巴胺在其中的作用是什么？
• NAc ensemble是否因果性地指导记忆引导的导航？

核心发现之一：逃逸行为需要逃逸驱动和庇护所记忆（图1）

行为范式

• 圆形 arena + 庇护所 + 周围视觉线索
• 威胁刺激：听觉（15-17 kHz纯音）或视觉（扩张圆盘，“迫近”刺激）
• 测量：逃逸至庇护所的方向性和成功率

关键结果

• 小鼠快速学习庇护所位置（7分钟适应期）
• 即使移除或移动庇护所，小鼠仍逃逸至原位置（vs 无适应期小鼠 → 随机逃逸）
• 光遗传激活dPAG（背侧导水管周围灰质，逃逸引发区）：
  • 无庇护所时 → 随机方向逃逸
  • 庇护所适应后 → 定向逃逸至庇护所（或原位置）

结论：dPAG激活提供逃逸驱动，庇护所记忆提供逃逸目标，两者结合产生目标导向逃逸。

核心发现之二：VTADA信号编码逃逸至庇护所期间的“relief”状态

光纤光度法（VTA DA神经元，DAT-Cre小鼠 + GCaMP6f）

• 庇护所进入：VTADA活动显著增加（图2f-g）
• 威胁终止：VTADA活动激增（可能编码“relief”）
• 状态依赖性：庇护所内 > 庇护所外；威胁后 > 威胁期间

光遗传模拟庇护所体验（图1h-m）

• 无庇护所 + 区域锁定光遗传（VTADA-ChR2）：
  • 时相性刺激（5 ms, 20脉冲 @ 25 Hz, 持续5秒，60次）→ 逃逸至刺激区
  • 紧张性刺激（5 ms, 20脉冲 @ 4 Hz）→ 无效
• 结论：时相性VTADA活动足以创建“庇护所样”记忆，后续可被威胁检索

核心发现之三：目标编码NAc ensemble随庇护所体验涌现（图2）

NAc在庇护所记忆中的必要性

• 化学遗传抑制NAc（hM4Di）→ 逃逸至原庇护所位置受损
• 光遗传抑制NAc（eNpHR3.0，仅适应期抑制）→ 同样受损 → NAc参与记忆形成，而非仅执行

双色光纤光度法（NAc：dLight1.1 DA传感器 + jRGECO1a Ca2+）

• 庇护所体验期间，NAc中DA信号和Ca2+活动均增加
• DA信号在进入庇护所时上升，Ca2+活动在庇护所内持续升高

单细胞钙成像（微型显微镜）

• 庇护所体验后，NAc中出现庇护所选择性神经元（在庇护所位置放电增加）
• 这些神经元构成目标记忆模块

核心发现之四：多巴胺-海马输入汇聚驱动NAc目标记忆模块形成

多巴胺输入的作用

• 光遗传激活VTA→NAc投射，在无庇护所时诱导NAc中庇护所选择性神经元出现
• 抑制VTA→NAc投射，阻止庇护所选择性神经元形成

海马输入的作用

• 海马CA1→NAc投射提供空间情境信息
• 共激活VTA和CA1输入，协同增强NAc神经元对庇护所位置的反应

核心发现之五：NAc目标记忆模块因果指导逃逸导航

人工激活NAc目标记忆模块

• 光遗传激活庇护所选择性NAc神经元，在无庇护所时触发定向逃逸至原庇护所位置
• 激活非选择性NAc神经元，逃逸方向随机

NAc→dPAG通路

• NAc目标记忆模块通过抑制性投射至dPAG，调节逃逸方向
• 激活NAc→dPAG投射，增强定向逃逸

总结与展望

本研究揭示了多巴胺-伏隔核回路在目标导向导航中的核心作用：VTA多巴胺信号编码庇护所的安全价值，与海马空间输入汇聚，在NAc中形成目标记忆模块；该模块在威胁时被检索，通过连接dPAG逃逸回路，引导动物定向逃逸至安全位置。这一发现为理解记忆如何指导行动提供了重要的神经机制，并为治疗创伤后应激障碍等记忆相关疾病提供了新靶点。

参考文献：Zhou, J., et al. (2024). Dopamine-mediated formation of a memory module in the nucleus accumbens for goal-directed navigation. Nature Neuroscience, 27, 2178–2192.