2012年，诺贝尔生理学与医学奖授予了包括诱导多能干细胞（iPSC）在内的细胞重编程技术研究领域。iPSC具有与胚胎干细胞（ESC）类似的特征和功能，但极大程度避免了ESC研究和应用中面临的伦理和免疫排斥等障碍。尽管诺奖得主山中伸弥（Yamanaka）教授及后续大量研究表明Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc（OSKM）等转录因子对iPSC的形成至关重要，但这些转录因子激发iPSC形成的具体机制仍不明确。
去年年底，同济大学生命科学与技术学院的研究人员发表文章，揭示了Sox2通过miRNA/DNMT机制促进诱导多能干细胞形成。近期，该研究组在此基础上进一步发现miR-200/ZEB2在关键转录因子Oct4/Sox2诱导iPSC形成中的重要功能和作用机制。这一成果发表于《PNAS》杂志。
研究人员发现，在iPS细胞形成过程中，miR-200家族的miRNAs表达水平呈逐步升高趋势。miR-200家族包括5个miRNAs，分别位于染色体Chr.4和Chr.6，形成两个簇，这两个簇如何协同作用是一个有趣的科学问题。
通过深入研究，他们发现iPS细胞形成中起关键作用的Oct4和Sox2分别结合到该miRNAs家族簇的两个启动子区域，协同激活miR-200s的转录表达，从而在早期阶段有效促进iPS细胞的形成。研究还发现，miR-200直接作用的下游基因是ZEB2，从而揭示了ZEB2在iPS细胞形成中的新功能。Oct4/Sox2-miR-200-ZEB2通路调节iPS细胞形成的研究成果丰富了人们对iPS细胞形成机制网络的了解。
这项研究得到了科技部973项目、科技部国际合作项目、国家自然科学基金委项目、教育部创新团队以及上海市科委项目等的支持。由同济大学生命科学与技术学院康九红教授领导，汪贵英老师和博士生郭旭东共同完成。
此前，该研究组还曾在《Stem Cells》杂志上首次发现小鼠胚胎成纤维细胞内源性的一个小非编码RNA能够在诱导过程中特异性地作用于p53，在一定程度上降低p53的表达，从而提高诱导效率。
之前有研究显示抑制p53可以显著提高iPS细胞诱导效率，同时p53在体细胞重编程中还具有保证获得的iPS细胞基因组完整性的作用。那么，在iPS细胞形成过程中，细胞内精细调控p53，以维持其在重编程效率和细胞基因组稳定性两方面功能平衡的机制是什么呢？
在这篇文章中，研究人员首次发现小鼠胚胎成纤维细胞内源性的一个小非编码RNA——miR-138能够在诱导过程中特异性地作用于p53，在一定程度上降低p53的表达，从而提高诱导效率。多能性分析检测表明，利用miR-138和四因子诱导得到的iPS具有与胚胎干细胞类似的多能性，并且具有激活的Dlk1-Dio3区域。
这表明miR-138是体细胞重编程过程中p53的内源调节者，既可以显著提高iPS诱导效率，又没有牺牲iPS细胞的质量。这一研究成果增加了我们对iPS形成机制的了解，对重编程过程中如何保证获得的iPS细胞基因组稳定性等品质也具有一定的指导意义。