2013年7月18日《自然》在线发表了由美国Scripps研究所和国家新药筛选中心/中国科学院上海药物研究所等单位的科研人员合作解析的人胰高血糖素受体（Glucagon receptor）七次跨膜区域的三维结构，这将有助于改变长期以来在B类G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor，GPCR）结构研究方面所遭遇的困境。

（1）B类G蛋白偶联受体结构研究新进展

人胰高血糖素通过与肝肾等靶细胞表面的B类G蛋白偶联受体进行特异性结合，激活下游信号转导通路，发挥生理效应，该激素与胰岛素的作用相反，因此胰高血糖素受体被认为是较良好的Ⅱ型糖尿病药物作用靶点。显然，如能获得该受体的结构将有助于开发治疗Ⅱ型糖尿病的有效药物。而GPCR受体激活结构的获得主要存在两个方面的困难：第一，在G蛋白未与GPCR结合的情况下，受体与配体的亲和力较弱，并且配体解离的速度很快，很难捕捉到他们的共存体。第二，受体激活的构型相对于失活的构型非常不稳定，不利于结晶。已知很难通过X射线结构测定B类GPCRs的晶体结构。此次研究中，研究人员选择小分子配体稳定受体结构并促进晶体生长，获得了分辨率为3.4埃的人胰高血糖素受体七次跨膜区域的蛋白晶体。

无独有偶，据同期《自然》的报道，英国Heptares Therapeutics公司研究人员也揭示了一类B类G蛋白偶联受体结构——人促肾上腺皮质激素释放因子受体1（Corticotropin-releasing factor receptor 1，CRF1）的立体结构。研究人员利用了粒子加速器（particle accelerator），又名同步辐射光源（Diamond Light Source）获得了CRF1的结构，并明确了其在化学响应过程中发挥启动压力响应的作用。

（2）G蛋白偶联受体的结构近期研究进展

实际上G蛋白偶联受体共分为A、B、C、D、E、F六类（Class），在上述研究揭示两种B类G蛋白偶联受体之前，只有A类GPCRs的结构获得揭示，且已有16种被揭示。

在这些已揭示结构的A类GPCRs中，约有一半为α型（α-group）GPCRs，他们为胺能受体（aminergic receptors），以与单胺神经递质和乙酰胆碱绑定为特征，在药理学和药物开发中发挥重要作用。这些受体，包括β肾上腺素能受体β₂AR和β₁AR、组胺H1受体（H₁R）、多巴胺D3受体（D3R），两种毒蕈碱样乙酰胆碱受体M2和M3等。A类GPCRs除α型，一些连接肽的γ型受体结构也得到了揭示，包括趋化因子受体CXCR4、κ-阿片受体（κ-OR）、μ-阿片受体（μ-OR）、δ-阿片受体（δ-OR）和阿片受体样受体（NOP）等。而近期，代表A类β型的神经降压素受体的结构也获得了揭示，以及A类δ型的蛋白酶活化受体也获得了沉淀物。然而从A类GPCRs的各亚型研究程度来看，α型的结构已经被大量揭示，γ型结构的揭示还较少，而A类GPCRs的β亚型和δ亚型还只是首次获得代表受体的结构。

（3）G蛋白偶联受体的结构研究还有很多内容需要探索

由上文可知目前为止，实际上六类GPCRs的结构研究仅集中在A类和B类，而后者才刚刚揭示两种。其实在此前《生命科学研究快报》的多次要闻中已经对G蛋白偶联受体进行了分析，阐明了G蛋白偶联受体结构研究的重要性，并从已获得结构的GPCR占总量的比例（已获得三维结构的GPCR不到总数的1 %）理解GPCR结构的研究还有很大空间。通过此次要闻的分析可知，实际上从种类上来讲，GPCR结构的研究仍有很多内容需要突破。这也反过来说明此次研究成果在GPCRs研究中的重要性。

（于建荣 整理）