嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T）是当前过继性细胞治疗（ACT）领域两大前沿免疫细胞技术。它们通过表达特异性受体，精准识别并攻击肿瘤细胞等靶细胞，已从基础免疫研究转向临床应用。基于合成生物学、免疫学和基因编辑技术的进步，科学家能够改造出功能增强的T细胞。例如，靶向CD19抗原的CAR-T细胞在治疗B细胞白血病和淋巴瘤的临床试验中，已显示出持久的疾病缓解效果。凭借其卓越表现和广阔前景，CAR-T/TCR-T技术正与传统制药业展开激烈竞争。本文综述了过继性细胞治疗，特别是CAR-T/TCR-T技术当前面临的机遇与挑战。原文发表于2015年7月20日《The Journal of Immunology》。
应用前景
1. HIV-1感染及其他慢性感染性疾病：有案例显示，CAR-T细胞能在HIV-1感染的艾滋病患者体内存活。近期研究发现，靶向CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）可清除人源化小鼠体内的HIV-1病毒库，提示基因改造T细胞有望治疗HIV-1或其他慢性感染。
2. 改造调节性T细胞（Tregs）治疗自身免疫性疾病：通过过继回输Tregs细胞，可降低自身免疫性疾病和器官移植排斥反应。例如，利用CAR技术靶向髓磷脂碱性蛋白修饰的小鼠Tregs细胞，能减轻脑组织炎症，缓解自身免疫性脑炎。类似技术还可用于治疗结肠炎或胰腺炎。
3. CAR技术的优化：过去二十年，CAR技术从第一代的MHC-I限制性CAR-T，发展到第二代表达CD28或4-1BB共刺激信号区的CAR-T。最新研究发现，含CD28信号肽的CAR-T细胞会加速T细胞耗竭，而基于4-1BB的CAR-T细胞则能延长T细胞体内持久性。因此，进一步优化CAR结构以延长CAR-T细胞作用时间是重要方向。
存在的问题
过继性细胞治疗在显示临床有效性的同时，也伴随一些副作用，如何控制这些不良反应是面临的挑战。
1. 细胞因子释放综合征（CRS）：这是CAR-T治疗中最主要的不良反应，由T细胞大量增殖引起细胞因子释放，导致发热、肌痛、低血压、呼吸衰竭等症状。临床上使用IL-6受体拮抗剂托珠单抗（tocilizumab）可缓解CRS。研究还发现，CRS与疾病进展程度或肿瘤负荷相关，高疾病负荷患者细胞因子释放更严重，提示早期治疗可降低CRS风险。
2. 靶向毒性：由于CAR-T抗原高度特异，无法区分表达相应抗原的肿瘤细胞和正常细胞，因此会攻击正常组织。例如，靶向CD19的CAR-T治疗导致B细胞发育不良；靶向Her-2的CAR-T和靶向MAGE-A3的TCR-T可引起心肺系统毒性。因此，选择肿瘤特异性抗原至关重要，以区分肿瘤与正常细胞。
3. 神经系统毒性：多个研究组在CAR-T治疗白血病过程中，观察到少数患者出现神经错乱、语言障碍、癫痫等神经系统不良反应。
4. 其他毒性：包括诱发自身免疫性疾病的风险。
面临的挑战
1. 细胞产品的组成：过继回输的T细胞（如CTLs）通常具有成熟细胞毒性功能，但缺乏复制能力，在体内存留时间有限。混合CD4+和CD8+ T细胞共回输，有利于CD8+细胞功能维持和存留时间延长。然而，CD4+和CD8+细胞的培养条件不同，需要不同刺激信号。此外，Tregs细胞在肿瘤中发挥免疫负调节作用，需从回输产品中去除。但分离和筛选细胞费用高昂，降低成本是临床应用挑战。
2. 细胞来源与扩增：中央记忆T细胞和幼稚T细胞是最适合的细胞亚群。但老年患者幼稚T细胞数量不足，或因疾病进展、放化疗导致体内T细胞数量不足时，无法扩增至治疗所需剂量，影响CAR-T疗效。如何为这类患者扩增足够T细胞是难题。
3. 通用性与剂量：不同肿瘤是否有统一的最佳细胞产品和回输剂量？靶向CD19的CAR-T在B淋巴瘤中的成功能否复制到其他实体瘤？
4. 最佳细胞亚群的刺激条件：需要确定最优的体外刺激方案以获取功能最佳的T细胞亚群。
5. 自杀开关的设置：为控制严重不良反应或非靶向毒性，是否需要在CAR-T细胞中引入诱导凋亡的“自杀开关”，以便在必要时清除回输的T细胞？