阿尔茨海默病是一种复杂的异质性神经退行性疾病，具有多种遗传亚型。尽管全基因组关联研究已鉴定出数十个风险基因座，但这些风险等位基因在特定脑区和特定细胞类型中如何导致疾病，在很大程度上仍不清楚。空间转录组学技术能够在保留组织结构信息的同时测量全基因组的基因表达，为解析疾病的细胞和分子机制提供了强大工具。
2024年11月25日，帝国理工学院的Alexi Nott和格罗宁根大学的Inge R. Holtman在《自然-遗传学》的“新闻与观点”栏目中，对同期Miyoshi, E.团队发表的一项突破性研究进行了精彩解读。该研究对阿尔茨海默病不同遗传亚型（尤其是APOE ε4携带者和非携带者）的患者死后大脑组织进行了空间转录组学分析，揭示了一般性的和亚型特异性的细胞和分子机制，为理解疾病异质性和开发个性化治疗策略提供了新见解。
核心发现：空间转录组学揭示亚型特异性病理机制
该研究的核心价值在于，首次在空间分辨率上解析了阿尔茨海默病遗传异质性背后的分子基础。
1. 绘制阿尔茨海默病患者大脑的空间转录组图谱
研究团队对来自多个供体的前额叶皮层（阿尔茨海默病病理进展的关键区域）组织切片进行了空间转录组学分析。该技术不仅测量了每个空间点的基因表达，还保留了其在组织中的物理位置信息。这使得研究者能够将基因表达变化与特定的组织学特征（如β-淀粉样蛋白斑块、神经元丢失区域）直接关联。
2. 一般性与亚型特异性的转录组变化
通过将患者按APOE ε4（最主要的遗传风险等位基因）携带状态分层，研究鉴别出两大类分子改变：
对所有遗传亚型通用的变化：
- 斑块周围反应：在靠近淀粉样斑块的区域，小胶质细胞和星形胶质细胞表现出保守的疾病相关转录组特征（包括上调的吞噬、补体、溶酶体和炎症相关基因）。这些反应在所有患者中相对一致。
- 突触信号抑制：在神经元富集区域，与突触传递和神经肽信号相关的基因普遍下调，与阿尔茨海默病中突触丢失的临床病理特征一致。
亚型特异性的变化：
- APOE ε4携带者：表现出更强烈的脂质代谢紊乱和胆固醇稳态失调信号。具体表现为，在少突胶质细胞和星形胶质细胞中，与胆固醇合成和转运相关的基因（包括APOE本身的表达）空间分布异常，出现了异位表达模式。
- APOE ε4非携带者（但携带其他在晚发型阿尔茨海默病风险位点）：表现出更明显的炎症信号失调，包括补体系统的过度激活和干扰素反应通路的异常。
3. 细胞间通讯的空间异质性
空间转录组学的一个关键优势是能够推断配体-受体相互作用的空间邻接关系。研究发现：
- 在小胶质细胞-星形胶质细胞相互作用方面，APOE ε4携带者中，TREM2-APOE信号轴（小胶质细胞通过TREM2接收来自APOE的信号）的空间偶联强度减弱，提示该保护性信号通路在APOE ε4背景下可能受损。
- 在神经元-少突胶质细胞相互作用方面，APOE ε4携带者中，神经元表达的NRG1与少突胶质细胞表达的ERBB4受体之间的相互作用空间距离增加，这可能影响髓鞘的维持和修复。
4. 整合单细胞数据定位效应细胞类型
空间转录组数据具有较低的单细胞分辨率（每个点可能包含多个细胞）。通过与独立的单细胞核RNA测序参考图谱（从相同脑区获得）进行去卷积分析，研究者可以将空间表达模式映射到特定的细胞类型。例如，发现APOE ε4相关的脂质代谢紊乱信号主要来源于深层皮层的少突胶质细胞和反应性星形胶质细胞，而非神经元。
意义与展望
这项研究在多个层面上深化了我们对阿尔茨海默病异质性的理解，并为治疗开发提供了新思路：
- 从“一刀切”到亚型特异性治疗：该研究强烈提示，阿尔茨海默病的有效治疗可能需要根据患者的遗传亚型进行分层。例如，对于APOE ε4携带者，应重点开发靶向脂质代谢和胆固醇转运的药物（如LXR激动剂、APOE结构模拟肽）；对于非ε4携带者，则可能更需要抗炎和免疫调节疗法。
- 空间生物学的重要性：该研究凸显了空间背景在疾病机制中的关键作用。同一种细胞类型（如小胶质细胞），在斑块周围与斑块远处，其转录组状态截然不同。如果使用批量测序或单细胞测序（解离组织），这些空间特异性的信号会被平均化或丢失。
- 药物靶点定位：空间转录组学可揭示候选药物靶点的表达位置。例如，如果发现某个激酶在APOE ε4携带者的少突胶质细胞中特异性上调，则开发该激酶的脑渗透抑制剂时，应优先考虑其对少突胶质细胞的影响。
- 未来方向：包括纵向采样（在疾病不同阶段收集样本，以区分因果关系与伴随现象）；扩展到其他脑区和疾病亚型（如早发型家族性阿尔茨海默病、唐氏综合征相关的阿尔茨海默病）；整合多组学空间数据（同时分析转录组、表观组和蛋白质组）；以及开发基于空间分子特征的数字病理学分类器，辅助临床诊断和预后判断。
参考文献
- Nott, A. & Holtman, I.R. (2024). Spatial mapping of Alzheimer’s disease across genetic subtypes. Nature Genetics, 56, 2592–2593.
- Miyoshi, E. et al. (2024). Spatial transcriptomics reveals cellular and molecular landscapes of Alzheimer's disease genetic subtypes. Nature Genetics. https://doi.org/10.1038/s41588-024-01961-x
- Mathys, H. et al. (2019). Single-cell transcriptomic analysis of Alzheimer’s disease. Nature.
- Morabito, S. et al. (2021). Single-nucleus chromatin accessibility and transcriptomic characterization of Alzheimer’s disease. Nat. Genet.
- Zhou, Y. et al. (2020). Human and mouse single-nucleus transcriptomics reveal TREM2-dependent and TREM2-independent cellular responses in Alzheimer’s disease. Nat. Med.