颞叶癫痫（TLE）是成人最常见的局灶性癫痫，约1/3患者对药物耐药，海马硬化是其典型病理。近年研究发现，海马尾部的一个微小结构——海马伞（FC）是TLE的关键节点和治疗靶点。然而，FC的上游驱动环路仍不清楚。2026年4月17日发表于Nature Communications的一项研究中，浙江大学陈忠和王奕团队（Li Z.S. & Lu W.J.共同第一作者）发现，嗅周皮层（PRh）是FC的主要兴奋性输入来源，并在癫痫发作进展中发挥关键调控作用。癫痫发作时，PRh→FC的投射被强烈激活，抑制该投射可延迟癫痫发作进展。更重要的是，PRh的兴奋性神经元双向调节癫痫发作，并通过多个下游通路（包括FC、下边缘皮层IL、外侧内嗅皮层LEC）发挥效应。值得注意的是，全面抑制PRh活动比靶向单一投射通路能更有效地减弱癫痫发作。本研究将PRh定位为协调分布式环路以控制癫痫发作进展的关键枢纽，凸显其作为癫痫治疗新靶点的潜力。
研究亮点速览
发现新环路：PRh是FC（海马尾部的一个亚区）的主要兴奋性驱动来源。FC最近被鉴定为TLE的治疗靶点，但其上游一直未知。
双向调控：光遗传激活PRh→FC通路可加速癫痫发作进展（降低后放电阈值）；抑制该通路则延迟发作进展。
发作期活动：在癫痫发作期间，PRh→FC的轴突末梢钙信号显著升高（通过光纤记录），表明该通路在发作时被病理性地激活。
多下游通路：PRh的兴奋性神经元不仅投射至FC，还投射至下边缘皮层（IL）和外侧内嗅皮层（LEC）。抑制PRh→IL或PRh→LEC通路也可部分减轻癫痫发作，但效果不如直接抑制PRh胞体。
治疗策略：化学遗传全面抑制PRh兴奋性神经元，比单独阻断任何一个下游通路能更强、更持久地抑制癫痫发作（包括自发性复发性癫痫发作）。
机制：PRh的多路输出可能协同作用，同时影响癫痫发作的起始、泛化和终止。全面抑制PRh相当于同时“关上多扇门”。
背景：从海马伞（FC）回溯到嗅周皮层（PRh）
已知：
颞叶癫痫通常起源于海马，并可通过海马连合等通路对侧扩散（继发性双侧强直-阵挛发作）。
海马伞（FC）：位于海马尾部背侧，最近被鉴定为TLE中发作起源和传播的关键节点；深部脑刺激（DBS）靶向FC可控制癫痫发作（Nature Medicine, 2024）。
然而，谁“驱动”FC？其上游兴奋性输入来源一直未知。
未知：
PRh是一个高度连接性的旁海马皮层，接收来自多感觉皮层的输入，并投射至内嗅皮层和海马。它在视觉记忆、物体识别中起重要作用，但其在癫痫中的角色长期被低估。
本研究假设：PRh可能通过其向FC的强大投射，参与癫痫发作的启动和传播。
核心结果
1. PRh是FC的主要兴奋性输入来源
示踪实验：
在FC注射逆行示踪剂（Retro-AAV）或顺行示踪剂（AAV），发现PRh（特别是深层第5-6层）有大量神经元投射至FC。
使用光遗传顺行跨突触示踪（AAV-DIO-ChR2-EYFP结合Cre小鼠）确认了PRh→FC的单突触连接。
光遗传激活PRh→FC末梢，在FC记录到的突触后电流为兴奋性（谷氨酸能，被CNQX阻断）。
2. PRh→FC通路在癫痫发作中被强烈激活
癫痫模型：使用海马电点燃模型（每日刺激海马，逐步诱导更强的发作）和匹罗卡品诱导的慢性自发性癫痫模型。
光纤记录：
在PRh→FC末梢表达钙探针（AAV-hSyn-GCaMP6s），植入光纤至FC。
结果：在癫痫发作期间（脑电图记录到痫样放电时），PRh→FC末梢的钙信号急剧增加，并在发作后持续升高。
3. 操控PRh→FC通路双向调控发作进展
| 操作 | 对癫痫发作的影响 | 机制 |
|---|---|---|
| 光遗传激活PRh→FC | 加速点燃进程（达到第5级发作需要的刺激次数减少），后放电持续时间延长 | 增强海马兴奋性 |
| 光遗传抑制PRh→FC (eNpHR3.0) | 延迟点燃进程，后放电持续时间缩短 | 降低海马兴奋性 |
4. PRh通过多个下游通路调控癫痫发作
除FC外，PRh还投射至下边缘皮层（IL）和外侧内嗅皮层（LEC）。分别抑制PRh→IL或PRh→LEC通路可部分减轻癫痫发作，但效果弱于直接抑制PRh胞体。这表明PRh通过并行多通路协同调控癫痫发作。
5. 全面抑制PRh是最佳治疗策略
使用化学遗传方法（hM4Di）全面抑制PRh兴奋性神经元，在点燃模型和慢性自发性癫痫模型中均能显著减少发作频率和严重程度，效果优于单一通路抑制，且无明显的运动副作用。
总结与展望
本研究首次揭示嗅周皮层（PRh）是海马伞（FC）的主要上游兴奋性驱动，并通过多下游通路（FC、IL、LEC）双向调控颞叶癫痫发作。PRh作为一个“司令部”，整合多感觉输入并协调分布式癫痫网络。全面抑制PRh活性可能成为治疗耐药性TLE的新策略，为深部脑刺激或基因治疗提供新靶点。未来研究需进一步验证PRh在人类TLE中的作用，并探索其作为临床干预靶点的可行性。