中间神经元在整个大脑中扮演着至关重要的角色，它们通过调整突触、兴奋性和输出，来响应学习和社会经验，从而精细地塑造神经回路。这种被称为经验依赖性中间神经元可塑性的精妙调节一旦出现“故障”，可能导致神经元过度兴奋、癫痫发作以及认知障碍——这些都是多种神经发育障碍的常见特征。

近期发表在《自然》（Nature）杂志上的一项新研究揭示，这种重叠可能根植于遗传层面。研究发现，在海马回路中，许多在经验依赖性可塑性过程中被激活的中间神经元基因，也出现在与自闭症、躁郁症、精神分裂症和癫痫密切相关的基因列表中。

哈佛大学精神病学教授、该研究的主要研究者Amar Sahay指出：“人们一直在讨论神经发育障碍之间存在共同的遗传结构，但这种结构在认知回路层面具体表现为何？这些观察结果促使我们思考：它们是否汇聚于某种共同的认知障碍生物学机制？”

这项研究给出了一个答案：经验依赖性中间神经元可塑性正是这种共同机制之一。研究团队在一个神经发育障碍的遗传小鼠模型中发现，这些动物无法在社会经验刺激下上调一个关键的可塑性基因，也无法重新调节其中间神经元。然而，当研究人员在这些小鼠的海马回路中，恢复了室旁清蛋白（PV）中间神经元中该基因的表达时，小鼠的癫痫发作得到了缓解，记忆力也显著改善。

Sahay教授表示：“我们为这些神经发育风险基因找到了一个趋同的回路机制，这反映了它们共享的遗传结构。”

PV中间神经元功能减退长期以来被认为是自闭症、精神分裂症和躁郁症等神经发育疾病的特征。然而，未参与这项研究的加州大学伯克利分校神经科学教授Dan Feldman评论道：“这项研究表明，问题可能不仅仅是单纯的功能减退，PV细胞适应性可塑性的丧失可能才是导致问题的关键因素。”

研究人员通过模拟PV中间神经元可塑性，移除了小鼠苔藓纤维上的分子“刹车”，从而上调了1530个基因，他们将这些基因命名为“经验依赖性基因”。研究发现，其中82个基因与自闭症高度相关，4个与精神分裂症有关，12个与躁郁症相关。值得注意的是，一半被上调的自闭症相关基因也与癫痫有关。

团队随后将研究重点放在了其中一个基因——MEIS2，并在CNTNAP2基因敲除小鼠模型中进行了深入探究。Sahay教授解释说，CNTNAP2敲除小鼠已知表现出多种发育表型，包括皮层层流异常、海马区PV细胞缺失以及空间和社交认知障碍。

Sahay团队发现，这些敲除小鼠也存在PV中间神经元可塑性丧失的问题。当暴露于一只新奇小鼠时，野生型小鼠的PV中间神经元与CA3和CA2区域神经元之间的接触点以及MEIS2表达水平都会增加，但敲除小鼠则没有这种反应。

Sahay教授指出：“这使我们能够在一个模型中观察所有这些不同的特征：研究恢复PV经验依赖性可塑性是否能挽救空间和社交认知，并抑制癫痫发作。”

通过在敲除小鼠的PV中间神经元中恢复MEIS2的表达，研究人员成功逆转了神经元兴奋性增加和对CA2神经元抑制作用减弱的现象，同时也恢复了突触传递和抑制性长时程抑制。此外，这种干预还通过增强神经元集合活性，显著减少了癫痫发作，并逆转了社交识别和辨别能力的障碍。

Feldman教授对此表示：“他们能够开发出一种通过增加MEIS2水平来恢复PV细胞可塑性的操作，并证明这可以有力地挽救这些动物回路功能的许多特征，这确实令人印象深刻。”

未参与该研究的德雷塞尔大学神经生物学和神经解剖学教授Wen-Jun Gao认为，这项研究的强大之处还在于其“非常复杂的综合技术”，包括他们能够靶向PV细胞对CA3/CA2区域的特定输入。

Sahay教授表示，尽管这项研究只关注了一个经验依赖性基因，但未来他希望能够研究整个调控基因阵列。他补充道：“我们认为这些基因彼此之间作用方式不同。在体内的PV细胞中，所有这些基因的表达量都只有非常微小的起伏。因此，这几乎就像存在一个‘经验依赖性可塑性基因密码’。”

展望未来，Sahay团队的计划是继续破译这个“密码”，了解它如何影响PV细胞来塑造不同细胞群的抑制作用，并验证这些发现是否能推广到其他神经发育障碍模型中。