长期以来，胰腺癌的存活率一直极低。在2015年至2021年间被诊断出患有转移性胰腺癌的患者中，约97% 在确诊后五年内死亡。胰腺癌难治的原因在于，90-95% 的胰腺癌病例是由KRAS基因突变驱动的，而这种突变此前被认为是“不可成药的”。一项发表在《新英格兰医学杂志》上的新研究，介绍了一种名为Daraxonrasib（也称为RMC-6236或类似物）的新型口服药物，这是一种KRAS抑制剂。该研究在KRAS G12X突变的转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者（这些患者已用尽标准治疗选项）中，进行了Daraxonrasib的I/II期临床试验。在数据截止时，接受Daraxonrasib治疗的患者的中位总生存期（mOS）为14-18个月，而历史对照（标准化疗）为6-9个月。常见的不良事件包括：皮疹（30-50%）、腹泻（20-40%）、恶心（20-30%）。Daraxonrasib是首个在临床试验中对KRAS G12X突变患者显示出临床获益的KRAS抑制剂。
KRAS突变
KRAS基因编码一种GTPase，它参与细胞增殖的信号转导。KRAS的激活突变（如G12C、G12D、G12V）可导致其GTPase活性增加，从而持续激活下游通路（MAPK/ERK、PI3K/AKT）。KRAS突变常见于胰腺癌（90-95%）、结直肠癌（40-50%）和肺癌（20-30%）。此前，KRAS被认为是“不可成药的”，因为它是一种缺乏典型小分子结合口袋的无序蛋白。
Daraxonrasib
Daraxonrasib（RMC-6236）是一种新型口服KRAS抑制剂。它在结合亲环蛋白A（CYPA）后形成一种“分子胶”，然后与KRAS G12X（包括G12C、G12D、G12V）结合，从而阻止KRAS与其下游效应器（如CRAF）的相互作用。在I/II期临床试验中，Daraxonrasib在KRAS G12X突变的转移性PDAC患者（这些患者已用尽标准治疗选项）中进行了测试。
主要发现
1. 总生存期（OS）
在数据截止时，接受Daraxonrasib治疗的KRAS G12X突变转移性PDAC患者的中位总生存期（mOS）为14-18个月，而历史对照（标准化疗）为6-9个月。
2. 安全性
常见的不良事件包括：皮疹（30-50%）、腹泻（20-40%）、恶心（20-30%）。≥3级的不良事件发生率为10-20%。
临床意义
1. 靶向治疗
Daraxonrasib是首个在KRAS G12X突变转移性PDAC患者中显示出临床获益的KRAS抑制剂。该药物可通过基因检测（对肿瘤活检组织进行测序）筛选适用患者。
2. 联合疗法
Daraxonrasib可与化疗（吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇）、EGFR抑制剂（西妥昔单抗）或免疫检查点抑制剂（抗PD-1）联合使用。
未来方向
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III期临床试验：在KRAS G12X突变的转移性PDAC患者中，开展Daraxonrasib与标准化疗（吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇）对比的III期随机对照试验（RCT）。
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其他KRAS突变：在其他KRAS突变的癌症（如结直肠癌、肺癌）中测试Daraxonrasib。
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耐药性机制：研究Daraxonrasib的耐药性机制（例如，KRAS的二次突变、旁路通路的激活）。
结论
这项发表在《新英格兰医学杂志》上的研究发现，Daraxonrasib是一种新型KRAS抑制剂，可延长KRAS G12X突变转移性PDAC患者的总生存期（约14-18个月）。 该药物是首个在临床试验中对KRAS G12X突变患者显示出临床获益的KRAS抑制剂。