一项发表于《BMJ Open》的大规模队列研究揭示，广泛使用的促排卵药物枸橼酸克罗米芬（clomiphene citrate）在累积剂量增加时，可能显著提高流产和多胎妊娠的风险，却未能相应改善活产几率。该研究由阿德莱德大学领衔，联合波士顿大学和美国疾病控制与预防中心完成，分析了2004至2021年间美国21,004个IVF胚胎移植周期的数据，为临床用药安全提供了重要警示。
累积剂量与风险递增：数据揭示的严峻趋势
研究将患者按累积剂量分为四组，结果显示，与累积剂量500-749 mg的组别相比，750-999 mg组的流产风险增加了38%，而500-749 mg组本身已比更低剂量组高出12%。多胎妊娠的风险同样随剂量攀升：累积剂量达到750 mg及以上时，双胎或多胎的发生率超过低剂量组的两倍。然而，活产率在各剂量组间并无显著差异，意味着增加剂量并未带来预期的生育获益。通讯作者、阿德莱德大学副教授Sheree Boulet指出：“女性接受更高累积剂量时，不良妊娠结局的风险逐步增加，但活产几率并未显著提升。这提示存在一个剂量阈值，超过后继续增加剂量只会徒增风险。”
机制解析：雌激素信号干扰与子宫内膜容受性
枸橼酸克罗米芬自1967年上市以来，一直是全球最常用的促排卵药物之一，被世界卫生组织列为基本药物。其作用机制是通过竞争性结合下丘脑和垂体的雌激素受体，阻断内源性雌激素的负反馈调节，从而促进促性腺激素释放激素（GnRH）分泌，刺激卵泡发育和排卵。然而，这种抗雌激素效应也可能对子宫内膜容受性产生负面影响。动物实验表明，高剂量克罗米芬可导致小鼠妊娠成功率下降、胚胎吸收增加、胎儿生长受限及发育异常。研究者推测，累积剂量增加可能通过干扰子宫内膜的蜕膜化过程，或影响胚胎着床微环境，从而加剧流产风险。此外，多胎妊娠风险的上升可能与超生理剂量的促排卵作用导致多个卵泡同时发育有关。
临床启示：从“剂量递增”到“精准用药”
美国食品药品监督管理局（FDA）的处方信息建议，克罗米芬的起始剂量为每日50 mg，连用5天；仅在无排卵反应时考虑增量，且每日剂量不应超过100 mg，长期周期治疗一般不超过6个周期。一旦在特定剂量下实现排卵，后续周期增加剂量并无额外益处。然而，实际临床中，部分患者可能因初始反应不佳而接受多周期或高剂量治疗，导致累积暴露量上升。资深研究者、阿德莱德大学Michael Davies教授强调：“克罗米芬自1967年使用以来，从未在大规模前瞻性临床试验中得到全面评估。我们的研究证实并扩展了既往在人类和小鼠模型中的发现，提示个体对药物的反应存在差异，累积剂量增加可能带来风险而非获益。临床医生应严格遵循制造商的建议，避免不必要的剂量累积。对于新型促排卵药物，同样需要基于可靠证据而非假设来评估其安全性。”
该研究为促排卵治疗的个体化策略提供了新的证据支持。未来，通过药物基因组学或生物标志物预测患者对克罗米芬的反应，或能实现更精准的剂量调整，在保障安全的前提下优化妊娠结局。
DOI: 10.1136/bmjopen-2025-115285