自20世纪60年代木村资生提出“中性理论”以来，分子演化领域长期认为：大多数在种群中固定的突变是中性的——既无益也无害，仅通过遗传漂变扩散。 然而，密歇根大学张建之团队在 Nature Ecology & Evolution 发表的研究，通过深度突变扫描（deep mutational scanning） 对酵母与大肠杆菌进行大规模突变效应评估，发现：有益突变的比例高达>1%，比中性理论允许的数值高出数个数量级。若真如此，种群应快速累积有益突变，演化速度远超观察。为解决这一悖论，研究者设计了环境周期性变化实验：在恒定环境中培养的酵母，有益突变确实迅速固定；而在每80代切换一次生长介质（共10种）的变环境中，有益突变因环境频繁变化而难以固定——一个环境中的有益突变可能在下一环境中变为有害。由此，团队提出新模型：“对抗性多效性适应性追踪”（Adaptive Tracking with Antagonistic Pleiotropy），即种群持续追赶变化的环境，但每个有益突变都伴随对抗性多效性（在同一或不同环境下的副作用），加之环境变化速度快于适应速度，导致任何物种都无法达到完美适应。该理论对人类亦具启示：现代人类基因组可能仍携带在远古环境中有益、与当下生活方式“错配”的突变。
中性理论：经典假设与当代挑战
中性理论认为：
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大多数固定突变是中性的（无选择优势）；
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有益突变极为罕见，且易被环境变化逆转；
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因此，分子演化速率主要由突变率与漂变决定，而非自然选择。
然而，深度突变扫描技术（可同时评估数千个突变对适合度的影响）近年积累的证据显示：有益突变的比例远高于中性理论预期。
方法：酵母“环境切换”实验
张建之团队对酿酒酵母进行800代演化实验：
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恒定环境组：始终在同一种培养基中生长；
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变化环境组：每80代切换一次培养基（共10种，模拟自然环境中季节性、随机性变化）。
通过全基因组测序与竞争性生长实验，量化不同环境中突变的固定频率与适合度效应。
核心发现：有益突变很多，但“追不上”环境变化
1. 恒定环境
有益突变频繁出现并快速固定，符合经典理论预测。
2. 变化环境
尽管有益突变在任一特定环境下仍频繁出现，但因环境切换速度太快，它们无法在种群中固定——一个突变可能在A环境中提供优势，但还未扩散至全种群，环境已切换到B，该突变在B中可能变为有害（或被中性化）。
新模型：对抗性多效性适应性追踪
核心概念：
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适应性追踪（Adaptive Tracking）：种群始终在追赶变化的环境，而非达到稳态；
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对抗性多效性（Antagonistic Pleiotropy）：一个突变在同一环境（或不同环境）中同时具有有益与有害效应，使其难以被自然选择彻底固定或清除。
结果：种群永远处于“部分适应”状态——在某一瞬间可能与环境相对匹配，但长期看，完美适应不可能实现。
对人类演化的启示
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环境错配假说：现代人类基因组是在旧石器时代环境（狩猎采集、高活动量、低能量密度饮食）中演化的。许多在远古有益（如高效储存脂肪）的突变，在当代高热量、久坐环境中成为糖尿病、肥胖的风险因子。
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适应性局限：即使环境不再变化，演化也难以达到完美适应，因为“对抗性多效性”始终存在（如提升生殖力可能缩短寿命）。
对演化生物学的意义
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推翻中性理论的“平静”图景：分子演化是由有益突变的持续产生与环境变化的动态博弈驱动的“混沌追逐”，而非中性突变的缓慢漂变；
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解释“演化速率悖论”：为何有益突变频现，但种群并未无限加速适应？因为环境变化总是打断固定进程；
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预测物种响应：在气候快速变化的当代，物种（尤其是世代时间长的物种）可能难以跟上环境变化，面临适应性滞后风险。
未来方向
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在更复杂生物（如果蝇、线虫）中验证该模型；
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探究多效性突变在不同环境中的“成本-效益”量化关系；
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将模型拓展至物种间互作（捕食-猎物、宿主-病原体）的“军备竞赛”演化。
参考信息
Reference: “Adaptive tracking with antagonistic pleiotropy results in seemingly neutral molecular evolution” by Jianzhi Zhang et al., 2025, Nature Ecology & Evolution.
DOI: 10.1038/s41559-025-02887-1