导语： 根据纽约市立大学研究生中心神经科学与认知神经科学副教授Andreas H. Kottmann共同领导的新研究，一种以在出生前塑造大脑而闻名的信号通路，也帮助控制成年人如何学习、适应和坚持其行为。该研究最近在线发表于《iScience》，发现Smoothened（一种长期与胚胎发育相关的受体）在成年大脑中也充当关键调节因子。通过影响多巴胺和乙酰胆碱这两种对学习、运动和动机至关重要的神经递质之间的时机，Smoothened帮助确定行为学习的强度以及随时间调整的灵活性。
研究背景：纹状体中的学习机制
纹状体的作用
- 参与将行动与结果联系起来，并评估执行行动所需的努力
- 纹状体中的学习依赖于多巴胺（强化行为）和乙酰胆碱（决定神经元何时准备改变）之间紧密协调的信号
乙酰胆碱的作用
- 由胆碱能中间神经元释放
- 这些神经元在学习的关键时刻短暂暂停活动
- 这些暂停创造了狭窄的窗口，在此期间多巴胺可以重塑神经连接并强化有用行为
核心发现：Smoothened调节学习窗口
机制
- Smoothened活性高时：暂停更短、更严格调控
- Smoothened被移除时：暂停更长，增加多巴胺驱动学习相关变化的窗口
“通过调整乙酰胆碱退出的时间，Smoothened有效地决定了多巴胺在成年大脑中强化近期行为的强度。我们的工作揭示了自然如何有效地重新利用信号通路。它使用对胚胎发育至关重要的相同信号，来控制成年大脑中支撑时刻学习的变化。”
— Andreas H. Kottmann
行为效应
缺乏Smoothened的动物
| 行为特征 | 表现 |
|---|---|
| 学习运动任务 | 更快 |
| 为奖励工作 | 更大坚持 |
| 对努力或奖励时机的变化 | 敏感性降低 |
| 条件变化时更新行为 | 更慢 |
“Smoothened似乎充当了一个调谐旋钮，防止强化信号变得太强或太持久。学习必须被精细控制，并与行为灵活性平衡。如果这种平衡被扰乱，对大脑健康的后果可能很严重。”
— Andreas H. Kottmann
对神经系统疾病的影响
帕金森病
- 多巴胺生成神经元的丧失是定义性特征
- 研究也显示乙酰胆碱信号传导和学习相关灵活性的紊乱可在疾病早期出现
- 新发现提示，多巴胺和乙酰胆碱的协调问题可能在广泛细胞丧失和运动症状出现之前就已开始
成瘾
- 滥用药物可驱动强大的强化循环
- Smoothened信号可能通过恢复多巴胺和乙酰胆碱之间的平衡来限制这些效应
研究信息
- 该研究由纽约市立大学研究生中心Andreas H. Kottmann副教授共同领导，发表于《iScience》。研究揭示了胚胎发育信号通路在成年大脑学习中的新作用，为理解帕金森病和成瘾等疾病提供了新视角。