随着全球人口老龄化加剧，神经退行性疾病的患病率持续攀升，给社会和医疗系统带来沉重负担。尽管科学家们长期致力于探索阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病等疾病的发病机制，但有效的疾病修饰疗法仍十分匮乏。早期诊断困难、病理机制复杂是制约治疗发展的主要瓶颈。近期，一项发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）的研究揭示了神经退行性疾病早期神经病变的关键分子机制，为开发新型治疗策略提供了重要线索。

研究团队发现，由基因突变导致的多聚谷氨酰胺（polyQ）毒性蛋白，其卷曲螺旋结构（coiled-coil structure）在神经元内异常聚集，如同缠绕的电话线一般，引发神经元快速变形和功能障碍。这类蛋白异常常见于亨廷顿舞蹈病和脊髓小脑性共济失调等疾病，这些疾病均由编码谷氨酰胺重复序列的基因突变引起，导致蛋白质错误折叠并形成有毒聚集体。

进一步研究表明，polyQ毒性蛋白的卷曲螺旋结构通过与Foxo蛋白（一种关键的转录因子）发生相互作用，干扰了Foxo的正常功能。Foxo蛋白在调节树突形成、维持神经元形态和突触可塑性中发挥核心作用。当polyQ蛋白与Foxo结合后，Foxo的转录活性受到抑制，导致树突退化、神经元连接丧失，最终引发早期神经退行性症状。这一发现首次将卷曲螺旋结构介导的蛋白-蛋白相互作用确立为神经退行性疾病的早期驱动因素。

研究负责人指出：“这项研究的核心在于揭示了毒性蛋白的卷曲螺旋结构与其他蛋白的卷曲螺旋结构之间的纠缠是早期神经退行性疾病的重要原因。通过靶向这种卷曲螺旋相互作用，我们有望开发出能够阻止或逆转早期神经病变的新型疗法。”虽然当前研究聚焦于Foxo蛋白作为首个关键因子，但团队预测其他蛋白也可能参与其中，未来将通过系统筛选进一步阐明相关网络。

该研究为神经退行性疾病的早期干预提供了全新视角。基于卷曲螺旋结构的药物设计或基因治疗策略，可能成为延缓疾病进展的有效手段。此外，研究还提示，针对蛋白异常聚集的早期检测技术（如结构特异性成像）有望提升诊断效率，为患者争取宝贵的治疗窗口。

资讯出处：A new hope in treating neurodegenerative disease

原始出处：Min Jee Kwon et al. Coiled-coil structure-dependent interactions between polyQ proteins and Foxo lead to dendrite pathology and behavioral defects. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018; 115 (45): E10748 DOI: 10.1073/pnas.1807206115