数百万人服用二甲双胍，这是一种降低血糖的2型糖尿病药物。这种“神奇药物”还被证明可以减缓癌症生长、改善COVID-19结果并减少炎症。但到目前为止，科学家们还无法确定这种药物的具体作用原理。

西北医学大学的一项新研究在小鼠身上提供了直接证据，证明该药物通过干扰线粒体来降低血糖水平，可逆地切断细胞的能量供应。更具体地说，二甲双胍阻断了细胞能量制造机制的特定部分，即线粒体复合物I。这样，该药物可以针对可能导致疾病进展的细胞，而不会对正常健康细胞造成重大损害。该研究发表在《科学进展》杂志上。

“这项研究让我们更清楚地了解了二甲双胍的作用原理，”通讯作者Navdeep Chandel说道。Chandel是医学博士、医学教授（肺病学和重症监护）、陈·扎克伯格计划研究员、西北大学范伯格医学院生物化学和分子遗传学教授。这项研究的第一作者是范伯格医学院医学研究助理教授（肺病学和重症监护医学）Colleen Reczek。

“这项研究大大提高了我们对二甲双胍作用机制的理解，”Chandel说。“虽然有数百万人服用二甲双胍，但其确切作用机制仍是一个谜。这项研究有助于解释二甲双胍通过干扰细胞中的线粒体来降低血糖。”

二甲双胍已被用于治疗糖尿病60多年。Chandel说，这种相对便宜的药物来自法国丁香植物中的化合物，是全球许多2型糖尿病患者的第一道防线。在美国，一些患者会将其与其他药物一起服用，例如新型糖尿病和减肥药物——索马鲁肽，如Ozempic或Mounjaro。

科学家对二甲双胍对细胞的影响有很多理论，但这些理论通常基于不同领域的研究，并且仅提供间接证据来支持假设，Chandel说。“每年都会出现一种新的机制、一种新的二甲双胍靶点，接下来的几年里人们对此争论不休，却无法达成共识。”

由于二甲双胍需要转运蛋白才能进入细胞内部（线粒体所在的地方），因此它仅影响少数几种细胞类型，主要是肠道、肝脏和肾脏。为了测试线粒体复合物I在降低葡萄糖方面的作用，Reczek创造了经过基因改造的小鼠，使其表达一种酵母酶(NDI1)，这种酶模仿线粒体复合物I，但对二甲双胍抑制有抵抗力。他们比较了服用和未服用二甲双胍的小鼠以及有或没有表达酵母NDI1蛋白的小鼠的血糖水平。服用二甲双胍后，对照组小鼠的血糖水平降低。相比之下，表达NDI1的小鼠改善了二甲双胍对血糖水平的降低，这表明二甲双胍靶向线粒体复合物I来降低血糖水平。

“表达NDI1的小鼠并未完全抵抗其降糖作用，这表明二甲双胍在某种程度上也可能针对其他途径，但还需要更多的研究，”Chandel说。此前，Chandel研究小组曾利用NDI1证明二甲双胍在表达二甲双胍转运蛋白的细胞中的抗癌作用也是由于癌细胞中线粒体复合物I的抑制所致。此外，本研究的共同作者之一、范伯格医学系肺部和重症监护主任Scott Budinger博士此前曾与Chandel一起证明，二甲双胍可以通过干扰线粒体复合物I来减少小鼠因污染引起的炎症。

“我们认为二甲双胍在降低血糖水平、减少炎症和潜在抗癌作用方面的多种作用，部分可以通过抑制线粒体复合物I来解释，”Chandel说。“最终，其他人必须证实我们的观点，即抑制线粒体复合物I是一种统一的机制，可以解释二甲双胍如何改善人类的健康寿命。”

更多信息：Colleen Reczek等人，二甲双胍靶向线粒体复合物I降低血糖水平，Science Advances (2024)。DOI: 10.1126/sciadv.ads5466。