胶质母细胞瘤是最致命、最难治的脑癌，中位生存期仅约15个月。一项颠覆性新研究发现，这种肿瘤不仅攻击大脑，还会侵蚀头骨、改变颅骨骨髓的免疫组成，并通过增大的颅骨-大脑通道，将大量促炎性免疫细胞从骨髓“招募”入脑，助长自身恶性进展。更令人警醒的是，用于预防骨丢失的骨质疏松药物（如唑来膦酸）在某些情况下反而加速了肿瘤生长，并阻断免疫治疗（抗PD-L1）的疗效。该研究将胶质母细胞瘤重新定义为一种全身性疾病，为失败的疗法提供了新解释，并指向同时靶向大脑与骨骼的全新治疗策略。
该研究于2025年10月发表于 《自然-神经科学》，由爱因斯坦医学院 Jinan Behnan 博士团队与多中心合作完成。
头骨并非屏障，而是“帮凶”
颅骨含有骨髓，是免疫细胞与血细胞的生成场所。近年发现，颅骨与大脑之间存在极细的通道，允许分子与免疫细胞双向交换。研究团队利用先进成像技术，在两种胶质母细胞瘤小鼠模型中均观察到：
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肿瘤导致颅骨侵蚀，尤其沿骨缝区域，且这种骨丢失对胶质母细胞瘤及某些侵袭性脑瘤具有特异性（脑卒中、其他部位癌症不引起此现象）
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人类胶质母细胞瘤患者的CT扫描显示，相同区域存在类似的颅骨变薄
颅骨侵蚀导致颅骨-大脑通道数量增加、口径扩大，可能使肿瘤通过分子信号“劫持”颅骨骨髓，重塑其免疫环境。
免疫天平失衡：促炎细胞涌入，抗炎细胞消失
单细胞RNA测序揭示，胶质母细胞瘤将颅骨骨髓的免疫细胞平衡剧烈推向炎症方向：
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促炎性髓系细胞：中性粒细胞水平近乎翻倍
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抗炎/免疫效应细胞：多种产生抗体的B细胞及其他B细胞亚群几乎被完全消除
这些大量产生的促炎细胞通过扩大的通道涌入大脑，反过来进一步助长肿瘤的侵袭性与治疗抵抗。
全身性而非局部疾病：颅骨与股骨的反应差异
研究还发现，颅骨与股骨（大腿骨）的骨髓对胶质母细胞瘤的反应截然不同：
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颅骨骨髓中多个促炎免疫细胞相关基因被激活
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股骨骨髓中免疫细胞生成所需基因反而被抑制
这进一步证明，胶质母细胞瘤的影响远不止于大脑局部，而是系统性重塑了全身免疫格局。
警示：骨质疏松药物可能帮倒忙
为探究抗骨丢失药物（唑来膦酸、地诺单抗）是否能阻断颅骨侵蚀并影响肿瘤，研究者对荷瘤小鼠给予这两种FDA批准的骨质疏松药物：
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两者均阻断颅骨侵蚀
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唑来膦酸：在一种胶质母细胞瘤亚型中反而促进了肿瘤进展
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两者均阻断抗PD-L1免疫治疗的抗肿瘤效果
治疗启示：双靶向策略
“我们的发现表明，这种以难治著称的脑癌与机体免疫系统相互作用，或许能解释为何当前所有将其作为‘局部疾病’治疗的策略都失败了。”论文通讯作者 Jinan Behnan 博士指出。研究者呼吁开发同时靶向大脑与颅骨骨髓、恢复免疫平衡的新疗法，例如：抑制促炎性中性粒细胞与单核细胞的产生，同时恢复T细胞与B细胞的生成。
核心要点
颅骨侵蚀：胶质母细胞瘤特异性破坏颅骨，扩大颅-脑通道
免疫劫持：肿瘤使颅骨骨髓产生大量促炎细胞，通过通道入脑，助长自身
全身效应：颅骨与股骨骨髓对肿瘤的反应截然不同，提示疾病系统性
治疗警示：骨质疏松药物（唑来膦酸）可加速部分亚型肿瘤进展，并阻断免疫治疗
策略转变：需将胶质母细胞瘤作为全身性疾病，同时靶向大脑与骨骼免疫环境
文献来源
Journal Reference:
Abhishek Dubey, Erika Yamashita, Biljana Stangeland, Imane Abbas, David Fooksman, Robert A. Harris, Gregory M. Palmer, Wade R. Koba, Jinghang Zhang, Benjamin T. Himes, Olivia R. Lu, Winson S. Ho, Raoul V. Kuiper, Derek Huffman, Zhiping Wu, Yutaka Uchida, Masaru Ishii, Rachel L. Welch, Alexander F. Fiedler, David Reynolds, S. A. Mohieb Hosainey, Kostantin Dobrenis, Qinge Ye, Kevin Fisher, Nathaniel Killian, E. Richard Stanley, Emad Eskandar, Jinan Behnan. Brain tumors induce widespread disruption of calvarial bone and alteration of skull marrow immune landscape. Nature Neuroscience, 2025; DOI: 10.1038/s41593-025-02064-4