他的实验室的新发现表明，基因组的 3D 组织并不是固定的。相反，它在不断变化。通过研究不同的人类细胞类型，研究人员发现DNA在整个基因组中以不同的速度反复展开和重折叠，直接影响基因的开启或关闭。

该研究发表于自然遗传学在联邦拨款和私人资金的支持下，指出了针对与疾病相关的有害折叠模式的潜在方法。

“基因组中有 60 亿个碱基对，在过去的十年里，我们一直在研究折叠和组织大量信息的分子机器，”该研究的资深作者、索尔克大学海伦·麦克洛兰发展主席副教授兼持有人迪克森说。 “有趣的是，这种折叠不仅仅发生一次，然后基因组就保持不变——它似乎在不断地展开和重新折叠。我们的研究让我们更好地了解基因组在哪里以及多久进行一次折叠，这最终增加了我们对这些分子机器的理解，反过来，当它们在癌症或发育障碍期间发生功能障碍时可能会发生什么。”

DNA 包装：环、蛋白质和组织

每个人体细胞都含有大约两米长的 DNA，它携带构建蛋白质和控制细胞过程所需的指令。这条长链中有数以万计的基因，它们指导细胞如何发挥作用。

为了适应细胞的微小细胞核，DNA 必须仔细组织。与此同时，它必须保持足够的灵活性，以允许某些基因被访问，而其他基因则保持不活跃。细胞通过在 DNA 中形成环来实现这种平衡。这些环是由一种称为粘连蛋白的蛋白质复合物与另一种蛋白质 NIPBL 共同作用而形成的，NIPBL 有助于沿着 DNA 链移动粘连蛋白。

科学家最近发现这些循环并不是永久性的。它们不断形成和分裂，引发了新的问题：这种情况发生的频率以及 DNA 的某些区域是否比其他区域更活跃。

DNA运动和基因活性

“目前关于基因组空间组织的数据表明，基因组折叠对基因表达几乎没有影响——但我们认为，也许我们只是没有以正确的方式看待它，”第一作者、迪克森实验室的博士后研究员泰莎·波佩博士说。 “通过专门破坏折叠动力学，我们能够确定有助于基因调控和表达的空间基因组组织的各个方面。”

为了研究这一点，研究小组降低了人视网膜色素上皮 (RPE-1) 细胞中 NIPBL 的水平。如果没有 NIPBL，粘连蛋白就无法沿着 DNA 有效移动，从而阻止新环的形成。结果，基因组开始展开，但并不均匀。有些地区变化很快，而另一些地区则需要几个小时。

研究人员注意到一个明显的模式。更稳定的区域往往包含不活跃的基因，而快速变化的区域则与正在积极使用的基因相关。

细胞身份和基因组动力学的作用

为了了解这些变化如何影响不同的细胞类型，研究小组研究了由人类诱导多能干细胞（iPSC）产生的心脏细胞和神经元。他们发现，动态 DNA 折叠在与每个细胞的特定作用相关的区域尤其重要。对心脏功能至关重要的基因在心脏细胞中以这种方式表现，而神经元相关基因在脑细胞中也以同样的方式表现。

这表明 DNA 的不断重塑有助于细胞保持其身份。换句话说，基因组的运动可能有助于细胞保持其功能。

波佩说：“这似乎表明，我们基因组的连续折叠和展开可能对于通过保留不同细胞类型特有的基因表达来帮助细胞‘记住’它应该是谁特别重要。”

研究人员认为，DNA环的重复形成可能会强化这些身份定义基因模式，反复连接重要区域并加强其活性。

对癌症和发育障碍的影响

尽管仍然存在许多问题，但这些发现有助于解释基因组折叠错误如何导致疾病。

“这些基因组折叠机器严格控制每个细胞中的细胞身份，因此，当我们看到它们发生突变时，我们会得到像科妮莉亚·德·兰格综合症这样的综合症，它们以不同的方式影响身体的不同部位，这实际上是很有意义的，”迪克森说。 “癌症可能会利用同样的原理，改变基因组中这些动态对于操纵细胞身份和鼓励不受控制的生长更重要的位置。”

通过确认基因组的 3D 结构在基因活动中发挥重要作用，这项研究有助于将 DNA 组织与疾病联系起来。它还为未来旨在纠正癌症和发育障碍等疾病中有害折叠模式的治疗打开了大门。

研究贡献者和资助

这项研究还包括索尔克的 Ami Pant、Femke Munting、Morgan Black 和 Nicholas Haghani，以及加州大学圣地亚哥分校的 Melodi Tastemel。

资金由美国国立卫生研究院 (U01-CA260700、S10-OD023689、S10-OD034268、P30-CA014195、P30-AG068635、P01-AG073084-04、P30-AG062429)、Salk Excellerators Fellowship、Rita Allen Foundation、Pew 提供慈善信托基金、霍华德和玛丽亚姆·纽曼家庭基金会、赫尔姆斯利慈善信托基金、查普曼基金会、维特基金会、美国心脏协会艾伦倡议和加州再生医学研究所。