反义寡核苷酸（ASO）作为一种精准医疗工具，在调控基因表达方面展现出巨大潜力，尤其是在中枢神经系统（CNS）疾病的治疗中。然而，传统的单链ASO在递送效率、组织驻留时间以及潜在的脱靶毒性方面仍面临严峻挑战。近日，发表于《Nature Communications》的一项研究提出了一种创新方案：利用Morpholino-RNA双链（Morpholino-RNA duplex）作为反义药物载体，实现了对靶基因的高效、长效且安全的调控。

研究团队通过对比实验发现，相比于传统的单链Morpholino，这种双链结构在体内展现出了更为优越的药代动力学特性。Morpholino是一种具有中性骨架的合成寡核苷酸，其通过空间位阻机制抑制蛋白质翻译或调节RNA剪接，具有极高的特异性。然而，由于其缺乏电荷，细胞摄取效率往往受限。通过与互补的RNA链形成双链，该药物不仅增强了稳定性，还通过特定的生物物理机制优化了其在神经组织中的分布。

在小鼠模型中，研究人员分别采用了侧脑室注射（ICV）和鞘内注射（IT）两种给药途径。实验数据表明，Morpholino-RNA双链在给药后能够迅速扩散至大脑及脊髓的多个区域，并维持长达数周的显著基因沉默效应。与单链对照组相比，双链形式在降低靶标mRNA水平及改善相关表型方面表现出更强的效能，且在剂量递增实验中未观察到明显的神经毒性或免疫原性反应，证明了其优异的安全性。

空间位阻（steric-block）机制的成功应用，使得该疗法能够精准干预致病性剪接异常，而不会像RNA干扰（RNAi）那样触发复杂的内源性RNA诱导沉默复合物（RISC）。这一特性对于治疗如脊髓性肌萎缩症（SMA）或亨廷顿舞蹈症等涉及RNA剪接缺陷的疾病具有重要意义。该研究不仅为Morpholino药物的临床应用打开了新窗口，也为开发更长效、更安全的CNS靶向核酸药物提供了重要的理论与实践依据。

Journal Reference: Li, Y.C., et al. Morpholino–RNA duplex exhibits robust, sustained, and safe steric-block antisense activity by intracerebroventricular and intrathecal injection. Nat Commun 15, 7821 (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-52145-6