我们生命早期的经历可能以一种跨越数十年乃至影响全身的方式，在我们的健康上留下印记。一项发表在《科学》（Science）杂志上的新研究，通过对一群独特且被终生追踪的自由生活恒河猴进行深入分析，提供了迄今为止最明确的分子证据，表明早期生活逆境在表观基因组上留下了持久且系统性的印记。表观基因组是位于人类基因组之上，调控基因活动的关键生物学层面。
这项由亚利桑那州立大学和范德堡大学研究人员主导，并有多家合作机构参与的研究，分析了237只来自卡约圣地亚哥（俗称“猴岛”）的自由放养恒河猴。研究团队将这些猴子数十年的详细生活史数据，与它们成年后从12种不同组织中收集的基因组数据相结合。他们特别关注了表观基因组中被称为DNA甲基化模式的衰老标志。DNA甲基化是研究最深入的衰老标志物之一，可用于构建“表观遗传时钟”，以估计生物体的实际年龄（存活时间）和生物学年龄（生理年龄）。
研究人员开发了高度精确的组织特异性表观遗传时钟，能够将个体的实际年龄预测误差控制在一年以内。这些恒河猴生活在波多黎各东海岸38英亩的卡约圣地亚哥岛上的半自然环境中，岛上栖息着超过1500只自由放养的恒河猴，由波多黎各大学和加勒比灵长类动物研究中心管理。通过整合成年期收集的多组织DNA甲基化数据与早期生活经历的详细记录，研究团队揭示了逆境和衰老如何在分子层面相互作用，塑造生物学特征。
研究发现，尽管表观遗传时钟具有高精度，但衰老过程并非在全身均匀发生。相反，研究人员观察到DNA甲基化中与年龄相关的变化具有高度的组织依赖性。
范德堡大学生物科学助理教授、该研究的共同通讯作者阿曼达·利亚（Amanda Lea）指出：“在分子层面，衰老在不同组织中表现出截然不同的面貌。血液样本，作为人类研究中最常用的基准，仅能捕捉到部分图景。” 某些组织，如胸腺和垂体，显示出特别强烈且独特的年龄相关模式，而其他组织则表现出更细微的变化。
然而，尽管存在这种多样性，个体内部仍显示出一定程度的一致性。在一个组织中显得“生物学年龄更大”的动物，在其他器官中也倾向于表现出更老的生物学年龄，这表明衰老是一个在全身部分协调的系统性过程。
该研究最重要的新发现来自于对早期生活逆境的考察——这些逆境包括自然发生的母体丧失、母亲社会地位低下或在拥挤的社会群体中成长等。这些经历不仅与DNA甲基化变化相关，而且以一种惊人的协调方式跨组织发生。利亚表示：“我们发现每种类型的逆境都倾向于影响基因组的特定区域。但一旦它靶向这些区域，其影响往往在多个组织中共享。”
总的来说，研究团队识别出数千个与早期生活逆境相关的DNA甲基化基因组区域。这些区域经常与受衰老影响的区域重叠，但重要的是，其影响方向并不一致。
共同第一作者、范德堡大学博士后研究员雷切尔·彼得森（Rachel Petersen）解释说：“在某些情况下，与逆境相关的变化看起来像是加速衰老。而在另一些情况下，分子特征则朝着完全相反的方向发展。这表明早期逆境并非简单地‘加速’衰老，而是以更复杂的方式重塑表观基因组。”
这一发现挑战了早期逆境会统一加速生物学衰老的普遍假设。相反，结果提示了一个更细致的模型，即早期经历改变了分子衰老的轨迹，在某些组织（如垂体）中放大了衰老的影响，但在其他组织中则不然。这些发现进一步表明，早期逆境对健康的已知影响，至少部分是通过与衰老不直接相关的机制发挥作用的。
该研究还强调了研究多种组织的重要性。许多先前的研究依赖于相对容易收集的血液样本。然而，新发现表明，这种方法可能会遗漏衰老和环境暴露如何影响身体的关键方面。
共同第一作者、亚利桑那州立大学博士后研究员巴蒂斯特·萨杜吉（Baptiste Sadoughi）说：“不同的组织拥有各自的表观遗传图谱，并对年龄和逆境做出不同的反应。要全面了解健康和疾病，我们需要采取全身视角。”
使用与人类在生物学和社会学上具有诸多相似之处的恒河猴，进一步增加了该研究的相关性。与实验室动物不同，这些恒河猴生活在复杂的社会环境中，这使得研究人员能够捕捉到自然发生的生活经历变异。
利亚表示：“这种类型的数据集极其罕见。它使我们能够将详细的生活史与全身的分子变化联系起来，这在大多数人类研究中是根本不可能实现的。”
除了其科学贡献外，这项研究对于理解健康和疾病的发展起源具有重要意义。通过展示早期经历如何跨组织塑造表观基因组，它提供了一个潜在的机制，将童年状况与成年后的健康结果联系起来。
斯奈德-麦克勒（Snyder-Mackler）说：“早期生命是生物学发展的关键窗口。我们的发现表明，这一时期的经历可以在基因组上留下持久的印记，影响整个生命周期的健康轨迹。”
与此同时，结果的复杂性也提供了一个警示。由于并非所有类型的逆境都具有统一的影响，预测长期后果将需要更详细地理解背景、时机和个体差异。
利亚总结道：“这不是一个简单的故事。但这正是它令人兴奋之处。我们开始看到生活经历是如何被写入我们的生物学中的——以及为什么这些印记在个体内部和个体之间可能有所不同。”
随着研究人员继续探索环境、表观遗传学和衰老之间的相互作用，像这项研究这样的工作正在帮助重新定义变老意味着什么——它不仅仅是时间的函数，更是一个由真正定义我们生活的独特经历所塑造的动态过程。
本研究由美国国立卫生研究院（包括国家老龄化研究所、国家精神卫生研究所和研究基础设施项目办公室）、美国国家科学基金会、Hevolution基金会/美国老龄化研究联合会以及利基基金会提供资助。