肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，因2014年夏天的“冰桶挑战”而广为人知。然而，时至今日，ALS仍然没有有效的治疗或治愈方法。目前FDA批准的药物仅能提供有限的益处，医学界迫切需要真正的突破。

亚利桑那大学的研究人员近日在《自然·衰老》（Nature Aging）期刊上发表了一项重要研究，他们开发了一种名为XL20的实验性小分子药物，能够安全穿越血脑屏障，精准保护神经细胞免受ALS的损害。该研究的资深作者、R. Ken Coit药学院的王兴龙教授表示：“当前ALS治疗手段效果有限，我们迫切需要真正的突破。”

ALS之所以难以治疗，很大程度上是因为它通常在大量神经细胞损伤已经发生后才能被诊断。王教授指出，最初的症状往往是手臂或腿部无力，但等到症状出现时，大部分损伤已经不可逆转。对于大多数患者而言，ALS的病因仍然是个谜：不到10%的病例是通过已知基因突变遗传的，而超过90%的病例是散发的，没有家族史或明确的遗传原因。然而，几乎所有病例都有一个共同点：一种名为TDP-43的蛋白质在神经细胞内异常聚集，无论疾病是遗传性还是散发性的。这种聚集现在已成为尸检确诊ALS的常用标志。

TDP-43并非外来或缺陷蛋白，而是几乎所有细胞正常生存所必需的蛋白质。在ALS中，原本位于神经细胞核内的TDP-43会漂移到细胞质中，形成毒性团块。过去的药物尝试往往试图清除这些团块，但均未成功。王教授的团队另辟蹊径，直接研究蛋白质本身。他们提出了一个从未被验证的问题：“TDP-43上是否存在一个特定的部分，专门导致毒性，而药物可以关闭它而不干扰蛋白质的其他功能？”

经过十年的研究，团队发现了TDP-43蛋白上一个高度保守的小区域，该区域在小鼠到人类的多个物种中几乎相同，并且许多致病突变都集中于此。当他们在小鼠中删除这一区域后，由TDP-43引起的神经细胞死亡急剧下降，而蛋白质的正常功能得以保留。王教授表示，这项工作耗时十年，大部分时间用于确认删除该区域不会干扰正常功能或引起副作用。

经过严格的测试，团队最终确定了实验性药物XL20，它能够精准锁定TDP-43蛋白上的目标区域。最重要的是，这种药物能够穿越血脑屏障——这一大脑的严格过滤系统将大多数药物拒之门外。在小鼠模型中，XL20将中位生存期延长了约一周，这对于小鼠短暂的生命周期而言是一个有意义的增益。XL20还保护了神经细胞并减少了肌肉无力。在实验室中，团队在人类运动神经元（大脑和脊髓中的特化神经细胞）上测试了XL20，发现它能够逆转部分已有的损伤。

由于XL20直接靶向TDP-43，并且已经在人类神经细胞中显示出效果，王教授认为它是未来临床开发的有希望的候选药物。此外，由于ALS通常在症状出现后数月到数年内发展，早期治疗可能为延缓疾病进展提供更大的机会。

这项研究的发现可能远远超出ALS的范围。同样的TDP-43病理是LATE（边缘系统为主的年龄相关TDP-43脑病）的核心驱动因素，这种常见的老年痴呆症影响着80岁以上人群中约三分之一。此外，超过一半的阿尔茨海默病患者尸检中也发现了TDP-43病理，并且与更快的认知衰退相关。王教授总结道：“如果未来的研究表明这种方法同样适用于这些疾病，它最终可能惠及更广泛的患者群体。”