童年时期经历严重压力，会使人在成年后面对困境时更容易产生焦虑、抑郁等情绪障碍。来自圣路易斯华盛顿大学医学院和普林斯顿大学的研究人员，如今揭示了早期创伤如何在脑中留下持久影响。该研究于8月7日发表在《神经元》（Neuron）杂志上。

科学家此前已知，生命早期的压力会改变大脑中基因的活性。在这项新研究中，研究团队发现，这是由于脑细胞包装DNA的方式发生了改变，使得大脑的遗传应激反应更容易被激活，从而降低了对压力的耐受性。

“我们发现了一个新的生物学过程，将早期逆境经历与这种长期的精神疾病易感性联系起来，”该研究的共同通讯作者、华盛顿大学医学院麻醉学副教授Meaghan Creed博士表示，“这一发现揭示了发育期创伤在脑细胞内留下的物理疤痕，为科学家开发新的治疗和干预手段提供了具体的生物学靶点。”

全球超过一半的儿童曾暴露于早期生活压力之下，如虐待、家庭功能障碍（如暴力或吸毒）或其他创伤性经历。累积四次或更多此类经历，会显著增加成年后长期身心健康问题的风险。研究人员旨在理解早期发育中的创伤如何从物理上改变大脑，使其在以后的生活中对压力更加敏感。他们聚焦于大脑的腹侧被盖区（VTA），该区域产生多巴胺的神经元负责处理环境中的重要信息，包括奖赏和逆境。当这些脑细胞因压力而异常激活时，会扰乱大脑处理奖赏的方式，使个体易患焦虑和抑郁。

在多巴胺神经元内部，研究人员深入观察了表观基因组——一组指导细胞机器开启或关闭基因的分子标签，进而影响细胞活性。细胞内，DNA像弹簧一样盘绕，缠绕在组蛋白上，组蛋白决定了线圈的松紧程度。当“基因弹簧”被压缩时，基因处于关闭状态；当DNA弹簧拉伸打开时，基因更容易被访问并开启。研究发现，与正常环境饲养的小鼠相比，经历压力的年轻小鼠多巴胺神经元中SETD7酶的含量更高。SETD7帮助在基因弹簧上放置一种化学标签——H3K4me1，标记结构使其解旋，从而使细胞对环境中的一切反应更敏感。

随后，研究人员在无压力的年轻小鼠中人为提升SETD7水平。即使没有早期生活压力，这些小鼠的多巴胺产生脑细胞中DNA结构也呈拉伸开放状态，使应激反应基因更容易开启。这些小鼠在成年后对压力的耐受性较低，其多巴胺神经元反应更强烈，焦虑行为也更多。相反，当研究人员在早期生活压力后阻断SETD7酶添加过多H3K4me1标签时，弹簧保持关闭状态，保护小鼠免于在以后的生活中对压力过度敏感。尽管经历了早期和成年期的双重压力，SETD7水平降低的小鼠仍能保持与无压力小鼠相似的社交和探索行为，其多巴胺神经元活性也维持在正常水平。

“目前对于早期生活压力对大脑的影响尚无治疗方法，部分原因是我们对要靶向的分子机制缺乏清晰认识，”该研究的资深作者、普林斯顿神经科学研究所助理教授Catherine Jensen Peña博士说，“这项工作令人兴奋，因为它揭示了一个明确的机制，也有助于解释为什么压力的影响既是潜伏的又是广泛的。此外，如果我们能在儿童发育的关键窗口期通过支持性护理、治疗或社会资源进行干预，或许能够保护表观基因组——防止基因弹簧锁定在开放位置，并可能为发育中的大脑提供建立自然韧性的机会。”