一项针对人类大脑发育组织的研究揭示，当神经干细胞成熟为神经元时，发育相关基因会从细胞核边缘向称为核斑（nuclear speckles）的结构移动，这一位置变化与基因活性增强相关。该发现表明，基因在细胞核内的三维位置可能影响其保持沉默或转为活跃状态。

传统上，科学家主要关注化学修饰和调控蛋白作为基因活性的主要控制机制。加州大学旧金山分校神经学副教授Yin Shen（未参与该研究）表示，发现基因在核内的位置也可能起作用，为研究正常大脑发育和神经发育疾病提供了新途径。他指出：“这项工作改变了我们对表观遗传调控的思考方式。”

染色质调控蛋白的突变通常与自闭症及其他神经发育疾病相关。然而，传统的特征如组蛋白修饰和DNA可及性往往无法解释由此产生的基因活性变化。该研究的调查者、加州大学旧金山分校神经外科教授Daniel Lim表示：“我们感觉遗漏了一些东西。”因此，团队开始探究基因在核内的位置是否能提供缺失的信息层。

Lim及其同事绘制了17周和20周人类皮层组织中特定细胞类型的基因组与核纤层和核斑的关联图谱。随着放射状胶质细胞（大脑皮层中许多神经元的前体干细胞）成熟为神经元，约23%的基因组向核纤层靠近或远离。在739个脱离核纤层的基因中，约41%移动到核斑。这些基因包括多个参与大脑发育和神经元通讯的基因，如SATB2、MEF2C和SYT1，这些基因已被证实与神经发育疾病相关。

显微镜实验确认了五个神经元基因的移动。在富含放射状胶质细胞的大脑区域，这些基因倾向于位于核边缘附近；而在成熟神经元聚集的区域，它们则远离核纤层并更接近核斑。

团队进一步聚焦于携带激活和抑制双重化学标记的发育基因，这种组合被认为使它们保持沉默但随时准备激活。在神经发生过程中，失去抑制标记的基因若同时远离核边缘，其表达显著增强；而停留在核纤层的基因变化很小。当研究人员实验性移除抑制标记时，停留在核纤层的基因仍保持沉默。这表明，核内位置有助于决定这些“待命”基因是否被完全激活。

研究结果表明，核边缘部分通过将基因与完成转录所需的机制隔离来抑制基因表达。该团队上个月在《自然》杂志上报告了这些发现。

华沙内基实验生物学研究所染色质生物学与表观基因组学Dioscuri中心主任Aleksandra Pękowska（未参与该研究）评价道，这项研究是证明基因在核内三维位置可影响其活性的重要一步。但她指出：“关键实验将是建立因果关系”，包括测试将基因恢复到正确的核位置是否能独立于局部染色质标记而拯救其表达。

Pękowska还表示，未来工作应探索可能影响基因移动的因素，包括染色质调控因子的突变。她补充说，这些发现的影响可能扩展到核纤层蛋白病，其中核结构破坏与转录异常相关。

宾夕法尼亚大学神经科学教授Hongjun Song（未参与该研究）认为，这些发现可能对神经发育疾病具有重要意义。由于多个在核纤层和核斑之间移动的基因参与大脑发育，干扰这种移动可能促成此类疾病。Song补充说，这项工作“为疾病机制提供了新视角，并可能最终帮助识别治疗靶点”。