根据一项新研究，小鼠皮层类器官中的神经干细胞能产生与发育中大脑相似的多种细胞类型，但单个干细胞谱系并未遵循体内观察到的有序发育进程。该研究发表于《自然》杂志。

研究结果表明，尽管类器官的自组织能力可以重现大部分皮层发育过程，但它可能无法准确模拟单个神经干细胞何时分裂以及产生何种神经元。

“好消息是，我们证明大部分发育过程——那些基本过程——非常相似，”研究负责人、奥地利科学技术研究所教授Simon Hippenmeyer表示。他说，这项工作对使用类器官的研究人员来说令人安心，但也揭示了该模型的一些局限性。

未参与该研究的耶鲁大学神经科学教授Flora Vaccarino指出，这些发现可能不仅限于小鼠类器官。小鼠和人类共享许多发育过程，该研究或能鼓励研究人员追踪人脑类器官中放射状胶质细胞的发育，以确定哪些特征保守、哪些存在差异。

放射状胶质祖细胞——在皮层中产生兴奋性神经元的神经干细胞——通常遵循可预测的序列：在小鼠发育早期，它们分裂以扩增干细胞群体；随后开始产生神经元，之后产生胶质细胞。

Hippenmeyer团队在小鼠皮层类器官中随时间追踪了单个放射状胶质祖细胞，记录它们如何分裂及产生何种细胞类型，然后将这些谱系与先前在发育中小鼠皮层中绘制的谱系进行比较。

总体而言，类器官的发育与小鼠皮层相似，在可比阶段产生相似类型和比例的细胞，基因活动模式也相似。但类器官中的一些放射状胶质细胞比体内对应细胞更早开始产生神经元，而另一些仍在扩增干细胞群体。

Hippenmeyer表示，尽管如此，放射状胶质细胞发育的宏观序列仍然保留，即先产生神经元后产生胶质细胞。他补充说，类器官干细胞“能读懂小时，但错过了分钟级的精确性”。

研究团队还发现，这些细胞倾向于产生更窄范围的神经元。在发育中的大脑中，单个放射状胶质细胞通常同时产生CTIP2阳性神经元（投射到皮层外）和SATB2阳性神经元（连接两个大脑半球）。而在类器官中，约三分之一的谱系只产生其中一种类型，相比之下体内仅约3%的谱系如此。

该研究未确定外观大致正常的类器官与行为不同的单个谱系之间不匹配的原因。干细胞环境中缺失的特征——包括血管、小胶质细胞和中间神经元——可能起作用，Hippenmeyer认为多种因素可能共同导致。

未参与该研究的加州大学洛杉矶分校生物化学副教授Aparna Bhaduri表示，认识到这种不匹配很重要。对于聚焦特定细胞谱系的研究，研究人员可能需要将类器官结果与其他方法或真实脑组织进行比对。她说：“了解和基准测试你所使用的系统始终很重要。”

未参与该研究的耶鲁大学遗传学与神经科学副教授In-Hyun Park指出，由于小鼠和人类干细胞发育方式相似，人脑类器官中很可能发生同样现象。人类胎儿皮层还包含更多种类的放射状胶质细胞，可能导致与体内发育更大的差异，但直接测试很困难，因为研究人员无法在发育中的人脑皮层进行同样的谱系追踪。

未参与该研究的凯斯西储大学遗传学与基因组科学教授Anthony Wynshaw-Boris表示，新发现提示研究人员不应假设人脑类器官能重现大脑发育的每个方面。但他补充说，类器官仍为研究难以或不可能直接在人体中探究的神经发育状况提供了宝贵途径。