人类等大多数灵长类动物拥有庞大且高度折叠的大脑，而普通狨猴（Common marmoset）却发育出较小且表面几乎完全光滑的大脑。近日，德国灵长类中心（DPZ）—莱布尼茨灵长类研究所的研究人员通过结合脑类器官和胎儿组织的研究发现，这种差异源于神经祖细胞中独特的“细胞制动机制”（cellular braking mechanisms），表现为细胞分裂速度更慢、分支结构更简单，且快速增殖的发育窗口期缩短。

灵长类演化的一个核心标志是大脑皮层化（encephalization），即大脑皮层扩大并形成深沟（sulci）和隆起（gyri），这种皮层折叠显著放大了表面积，容纳了数十亿互联的神经元以支持复杂的认知。然而，广泛应用于生物医学研究的新世界猴——普通狨猴却是一个明显的例外，其大脑几乎完全保持平滑且紧凑。

为了探究导致这种演化分化的细胞级改变，由德国灵长类中心初级研究小组（大脑发育与演化）的研究人员在《Science Advances》上发表了这项最新研究。

研究共同第一作者、博士生Lidiia Tynianskaia解释道：“我们希望了解细胞水平上的哪些变化导致狨猴大脑生长较少、形成的褶皱也较少。在发育初期，普通狨猴的大脑表现出大型折叠灵长类大脑的典型结构和组成。随着发育的进行，必然存在某些过程有效地减缓了神经细胞的产生。”

神经祖细胞按下刹车键

为了追踪皮层折叠受抑的过程，研究人员利用普通狨猴和人类的干细胞生成了对比性的3D脑类器官，重点关注负责产生整个皮层神经元群体的神经祖细胞（neural progenitor cells）的行为。

实验揭示了狨猴体内神经发生的多层次协同下调机制：

• 分裂速率减慢：狨猴体内的祖细胞亚群分裂速度显著慢于人类同类，每个细胞周期产生的子细胞更少。
• 细胞架构简化：某些狨猴祖细胞发育出更简单的物理结构，具有更少的分支和接触点，从而直接降低了其增殖潜力。
• 增殖时间缩短：狨猴祖细胞经历时间上的转变，缩短了其高增殖期，提前关闭了构建高度折叠皮层所需的关键发育窗口。

共同第一作者César Mateo Bastidas Betancourt指出：“我们的研究表明，普通狨猴中的某些祖细胞分裂速度明显慢于人类；而其他祖细胞的结构比人类更简单，过程更少，因此增殖能力较低。这两个因素最终导致神经细胞减少，从而促成了狨猴大脑皮层较小、折叠较少的外观。”

类器官模型与胎儿神经发育高度吻合

在三维类器官培养中重现灵长类神经发育，使研究团队能够在保持生理相关性的同时克服样本量限制。

“这项研究结合了体内和体外方法的优势，”大脑发育与演化初级研究小组组长Michael Heide博士表示，“类器官非常适合获得统计学上稳健的结果，因为这种样本量在灵长类动物中是不可行的。随后我们在胎儿脑组织中重复了一些关键实验，以证实类器官的结果。”

通过对不同系统的发育进行基准测试，研究团队确定50天大的狨猴脑类器官与妊娠第90天的天然胚胎脑组织密切对应。这种时间校准使研究人员能够精确对齐发育里程碑，并证明祖细胞动力学的细微变化如何改变皮层架构。

除了绘制灵长类演化图谱外，破译皮层折叠的细胞调控机制，也为理解人类先天性畸形（如无脑回畸形和微小畸形，即正常折叠程序未能启动的疾病）奠定了重要基础。